Number Needed to Vaccinate with a Novel Tuberculosis Vaccine to Prevent Tuberculosis in High-Risk Populations, United States

Questo studio stima che la vaccinazione mirata di individui ad alto rischio infetti da *Mycobacterium tuberculosis* negli Stati Uniti con un vaccino simile a M72/AS01E richiederebbe tra 217 e 2.486 vaccinazioni per prevenire un singolo caso di tubercolosi, un intervallo paragonabile a quello dei vaccini per adulti già consolidati.

L'essenziale

Immaginate gli Stati Uniti come una grande città dove un ladro subdolo chiamato Tubercolosi (TB) occasionalmente irrompe nelle case. Per decenni, il numero di effrazioni è diminuito, ma recentemente la tendenza si è invertita e le effrazioni stanno avvenendo più frequentemente.

La maggior parte di queste effrazioni non è causata da nuovi ladri che si trasferiscono dall'esterno; è causata da ladri "addormentati" già all'interno della casa che si svegliano improvvisamente e iniziano a creare problemi. Questi ladri addormentati sono i batteri Mycobacterium tuberculosis che vivono silenziosamente all'interno di persone che sono state infettate ma non sono ancora malate.

Il problema con il vecchio sistema di allarme

Attualmente, i medici cercano di fermare questi ladri somministrando alle persone un lungo ciclo di farmaci (come un sistema di allarme molto rigoroso e difficile da seguire) per mantenere i ladri addormentati. Tuttavia, molte persone faticano a prendere i farmaci ogni giorno, o i farmaci le fanno sentire male, quindi il sistema non è perfetto.

Il nuovo "scudo" (il vaccino)

Gli scienziati stanno testando un nuovo tipo di scudo chiamato vaccino M72/AS01E. Pensate a questo vaccino come a una guardia del corpo super potente che veglia sui ladri addormentati per assicurarvi che non si sveglino mai e causino un'effrazione. Negli ultimi studi clinici, questa guardia è stata efficace circa nel 50% dei casi, il che significa che ha fermato con successo i ladri la metà delle volte.

La grande domanda che questo studio pone è: Quante persone dobbiamo vaccinare con questo scudo per fermare UNA sola effrazione?

Nel mondo della sanità pubblica, questo numero è chiamato Numero di Persone da Vaccinare (NNV). Pensatelo come una metrica di "costo per casa salvata".

Le due strategie: lanciare scudi ovunque vs. protezione mirata

I ricercatori hanno esaminato due modi diversi per utilizzare questo scudo negli Stati Uniti:

1. La strategia "Tutti i presenti" (lanciare scudi ovunque)
Immaginate di decidere di dare uno scudo di sicurezza a ogni singola persona in un quartiere ad alto rischio, indipendentemente dal fatto che abbiano o meno un ladro addormentato all'interno.

• Il risultato: Questo è molto inefficiente. Poiché la maggior parte delle persone in questi gruppi non ha il ladro addormentato, state sprecando molti scudi.
• I numeri: Per fermare un solo caso di TB, dovreste vaccinare 70.350 persone nella popolazione generale degli Stati Uniti. È come dare uno scudo a 70.000 persone per salvare una casa. Per le persone nate negli Stati Uniti, dovreste proteggere oltre 250.000 persone per salvare un caso.

2. La strategia "Mirata" (trovare prima i ladri)
Immaginate di controllare prima ogni casa per vedere se c'è effettivamente un ladro addormentato all'interno. Date lo scudo solo alle case che hanno effettivamente un ladro.

• Il risultato: Questo è molto più efficiente. Non state sprecando scudi su case vuote.
• I numeri:
  • Per le persone con HIV (che sono ad altissimo rischio), dovete vaccinare solo 217 persone per prevenire un caso di TB.
  • Per le persone con insufficienza renale (ESRD), dovete vaccinare 369 persone.
  • Per le persone con diabete, dovete vaccinare 1.991 persone.
  • Per le persone nate fuori dagli Stati Uniti (che costituiscono la maggior parte dei casi di TB), dovete vaccinare 2.158 persone.
  • Per le persone nate negli Stati Uniti, dovete vaccinare 2.486 persone.

Perché questo è importante: il confronto dello "scudo"

I ricercatori hanno confrontato questi numeri con altri vaccini ben noti che già utilizziamo, come il vaccino antinfluenzale, il vaccino contro l'HPV o il vaccino antipneumococcico.

• Il verdetto: La strategia "Mirata" per la TB è in realtà altrettanto efficiente di questi vaccini consolidati.
  • Ad esempio, il vaccino antinfluenzale potrebbe richiedere di vaccinare da 9 a 11 persone per prevenire un caso di influenza.
  • Il vaccino antipneumococcico potrebbe richiedere da 234 a 1.620 persone.
  • Il nuovo vaccino per la TB (quando usato solo su coloro che hanno l'infezione) rientra esattamente nello stesso intervallo di "buona efficienza" (da 217 a 2.486).

Il rovescio della medaglia (limitazioni)

Lo studio nota alcune cose importanti da tenere a mente:

• Il limite temporale: Questi numeri si basano su una finestra di 3 anni. Se lo scudo smette di funzionare dopo 3 anni, i numeri peggiorerebbero (dovreste vaccinare più persone).
• Il test "nel mondo reale": L'efficacia del 50% proviene da studi clinici in altri paesi. Potrebbe funzionare leggermente diversamente negli Stati Uniti, specialmente per le persone con sistemi immunitari indeboliti (come quelle con HIV), dove lo scudo potrebbe essere un po' meno potente.
• Il costo dello screening: La strategia "Mirata" funziona solo se possiamo trovare facilmente e a basso costo le persone che hanno il ladro addormentato per prime. Se il test per individuarle è troppo costoso o difficile da eseguire, la strategia "Tutti i presenti" potrebbe essere l'unica opzione, anche se è meno efficiente.

La conclusione

Questo studio suggerisce che se riusciamo a trovare le persone che sono già infettate dai batteri della TB e somministriamo loro questo nuovo vaccino, sarebbe una mossa molto intelligente ed efficiente. Sarebbe efficace quanto i vaccini antinfluenzali o antipneumococcici a cui già ci fidiamo, potenzialmente fermando l'aumento dei casi di TB nei gruppi ad alto rischio senza sprecare risorse su persone che non ne hanno bisogno.

Sommario tecnico

Riepilogo Tecnico: Numero Necessario di Vaccinazioni con un Nuovo Vaccino contro la Tuberculosi in Popolazioni ad Alto Rischio negli Stati Uniti

Enunciato del Problema
L'incidenza della tubercolosi (TB) negli Stati Uniti è aumentata annualmente dal 2021, invertendo un declino durato decenni. L'onere della malattia è concentrato in modo sproporzionato tra gli individui non nati negli Stati Uniti (circa il 75% dei casi) e quelli con specifiche comorbidità mediche, tra cui diabete, HIV e malattia renale allo stadio terminale (ESRD), che collettivamente rappresentano circa il 40% dei casi. Circa l'85% dei casi di TB negli Stati Uniti deriva dalla riattivazione di un'infezione latente da Mycobacterium tuberculosis (Mtb) piuttosto che da una trasmissione recente. Sebbene la terapia farmacologica preventiva (TPT) possa mitigare la progressione verso la malattia attiva, la sua adozione rimane subottimale a causa di problemi di aderenza ed effetti collaterali dei farmaci. Di conseguenza, è necessario valutare se i nuovi vaccini, in particolare il candidato M72/AS01E attualmente in trial di Fase III, possano costituire un'alternativa efficace per ridurre l'incidenza della TB in queste popolazioni ad alto rischio negli Stati Uniti.

Metodologia
Lo studio ha stimato il Numero Necessario di Vaccinazioni (NNV) per prevenire un caso di TB nei gruppi ad alto rischio negli Stati Uniti in due scenari di vaccinazione distinti:

1. Tutti i candidati: Vaccinazione di tutti gli individui all'interno di un gruppo a rischio indipendentemente dallo stato di infezione da Mtb.
2. Mirata: Vaccinazione limitata esclusivamente agli individui con infezione da Mtb confermata.

I dati sono stati tratti dal National Tuberculosis Surveillance System (NTSS), utilizzando i conteggi dei casi di TB stratificati per gruppo a rischio e la proporzione attribuita alla riattivazione (determinata tramite il metodo del caso sorgente plausibile dei CDC). Gli autori hanno adattato una metodologia di retro-calcolo per stimare la dimensione della sottopopolazione infetta da Mtb all'interno di ciascun gruppo a rischio, dividendo i casi attribuiti alla riattivazione per i tassi di riattivazione specifici del gruppo pubblicati.

Le ipotesi chiave includevano:

• Efficacia del Vaccino (VE): Un'efficacia di base del 50%, basata sui dati del trial di Fase IIb del M72/AS01E, con un orizzonte temporale di 3 anni corrispondente al follow-up del trial.
• Analisi di Sensibilità: I calcoli sono stati ripetuti ipotizzando una VE del 40%, 60%, 70% e 80%.
• Approccio Statistico: Gli intervalli di confidenza al 95% (IC) sono stati costruiti utilizzando il bootstrap parametrico (1.000.000 di iterazioni) in R versione 4.5.2.

Risultati Chiave
L'analisi ha prodotto NNV significativamente diversi a seconda della strategia di vaccinazione e del gruppo a rischio specifico:

• Vaccinazione Mirata (solo infetti da Mtb):

  • NNV più basso: Le persone con HIV e infezione da Mtb hanno richiesto la vaccinazione di 217 individui per prevenire un caso di TB (IC 95%: 95–755).
  • Altre Condizioni Mediche: Gli NNV sono stati di 369 per le persone con ESRD (IC 95%: 133–1.370) e 1.991 per le persone con diabete (IC 95%: 960–6.800).
  • Natalità: Per le persone non nate negli Stati Uniti con infezione da Mtb, l'NNV è stato di 2.158 (IC 95%: 1.200–7.100), paragonabile ai 2.486 (IC 95%: 660–10.100) stimati per le persone nate negli Stati Uniti.
  • Popolazione Totale degli Stati Uniti (Mirata): L'NNV complessivo è stato di 2.240 (IC 95%: 1.100–7.600).

• Vaccinazione di Tutti i Candidati (senza screening):

  • Gli NNV sono stati sostanzialmente più alti in tutti i gruppi. Per la popolazione totale degli Stati Uniti, 70.350 individui avrebbero bisogno di essere vaccinati per prevenire un caso (IC 95%: 41.500–229.000).
  • Tra i gruppi per natalità, l'NNV per le persone non nate negli Stati Uniti (13.185) è stato circa 19 volte inferiore rispetto a quello per le persone nate negli Stati Uniti (252.021).
  • Tra le condizioni mediche, l'NNV più basso per tutti i candidati è stato per l'HIV (5.429), seguito da ESRD (6.361) e diabete (28.365).

• Sensibilità e Confronti:

  • Gli NNV sono aumentati inversamente all'efficacia del vaccino; sotto un'ipotesi conservativa di VE del 40%, gli NNV mirati sono variati da 269 (HIV) a 3.088 (nati negli Stati Uniti).
  • Gli NNV mirati rientrano nel range dei vaccini per adulti consolidati negli Stati Uniti, inclusi pneumococcico (PCV-13: 234–1.620), HPV (324) e influenza (9–11).

Significato e Affermazioni
Il documento sostiene che la vaccinazione mirata delle persone ad alto rischio infette da Mtb con un vaccino simile al M72/AS01E è una strategia potenzialmente efficiente per il controllo della TB negli Stati Uniti. Gli autori affermano che gli NNV risultanti (che variano da 217 a 2.486) sono paragonabili a quelli di vaccini per adulti ampiamente accettati, suggerendo che un tale programma potrebbe essere considerato efficiente rispetto alle attuali interventi di sanità pubblica.

Lo studio evidenzia che la vaccinazione mirata produce NNV da 6 a 101 volte inferiori rispetto agli approcci "tutti i candidati", indicando che l'integrazione dello screening per l'infezione da Mtb (ad esempio, test di rilascio dell'interferone-gamma) nei programmi di vaccinazione potrebbe migliorare sostanzialmente l'efficienza. Tuttavia, gli autori mantengono un tono modesto riguardo alle implicazioni più ampie, notando che:

• L'analisi cattura solo gli effetti diretti del vaccino, poiché gli effetti indiretti sulla trasmissione sono improbabile che siano significativi nel contesto a bassa trasmissione degli Stati Uniti.
• L'efficacia nei gruppi immunocompromessi (HIV, ESRD) potrebbe essere inferiore alla base del 50%, rendendo le analisi di sensibilità particolarmente rilevanti.
• L'orizzonte temporale di 3 anni presuppone che la protezione non diminuisca; se la protezione declina, gli NNV a lungo termine sarebbero più alti.
• Non esiste una soglia universale di NNV che definisca l'utilità del programma, ma il confronto colloca la vaccinazione contro la TB nel range di efficienza dei programmi attuali.

Gli autori concludono che il lavoro futuro dovrà valutare il rapporto costo-efficacia di queste strategie rispetto alla TPT e aggiornare le stime man mano che i dati di efficacia della Fase III diventano disponibili.