Number Needed to Vaccinate with a Novel Tuberculosis Vaccine to Prevent Tuberculosis in High-Risk Populations, United States

Diese Studie schätzt, dass eine gezielte Impfung von in den Vereinigten Staaten mit *Mycobacterium tuberculosis* infizierten Hochrisikopersonen mit einem M72/AS01E-ähnlichen Impfstoff zwischen 217 und 2.486 Impfungen erfordert, um einen einzigen Tuberkulosefall zu verhindern, ein Bereich, der mit etablierten Erwachsenenimpfstoffen vergleichbar ist.

Das Wesentliche

Stellen Sie sich die Vereinigten Staaten als eine große Stadt vor, in der ein hinterhältiger Einbrecher namens Tuberkulose (TB) gelegentlich in Häuser einbricht. Seit Jahrzehnten ging die Zahl der Einbrüche zurück, doch kürzlich hat sich dieser Trend umgekehrt, und Einbrüche finden häufiger statt.

Die meisten dieser Einbrüche werden nicht von neuen Einbrechern verursacht, die von außen hereinkommen; sie werden von „schlafenden" Einbrechern verursacht, die sich bereits im Haus befinden und plötzlich aufwachen und für Ärger sorgen. Diese schlafenden Einbrecher sind die Bakterien Mycobacterium tuberculosis, die ruhig in Menschen leben, die infiziert sind, aber noch nicht krank sind.

Das Problem mit dem alten Alarmsystem

Derzeit versuchen Ärzte, diese Einbrecher zu stoppen, indem sie Menschen eine lange Behandlung mit Medikamenten verabreichen (wie ein sehr strenges, schwer zu befolgendes Alarmsystem), um die Einbrecher schlafend zu halten. Viele Menschen haben jedoch Schwierigkeiten, die Medikamente täglich einzunehmen, oder die Medikamente verursachen Übelkeit, sodass das System nicht perfekt ist.

Der neue „Schild" (Der Impfstoff)

Wissenschaftler testen eine neue Art von Schild namens M72/AS01E-Impfstoff. Betrachten Sie diesen Impfstoff als einen superstarken Sicherheitsbeamten, der über die schlafenden Einbrecher wacht, um sicherzustellen, dass sie niemals aufwachen und einen Einbruch verursachen. In jüngsten Studien war dieser Wächter etwa 50 % wirksam – das heißt, er konnte die Einbrecher in der Hälfte der Fälle erfolgreich stoppen.

Die große Frage, die diese Arbeit stellt, lautet: Wie viele Menschen müssen wir diesen Schild erhalten lassen, um nur EINEN Einbruch zu verhindern?

Im Bereich der öffentlichen Gesundheit wird diese Zahl als Number Needed to Vaccinate (NNV) bezeichnet. Stellen Sie sich dies wie eine Kennzahl „Kosten pro gerettetem Haus" vor.

Die zwei Strategien: Schilde überall hinwerfen vs. gezielten Schutz

Die Forscher untersuchten zwei verschiedene Möglichkeiten, diesen Schild in den USA einzusetzen:

1. Die „All-Comers"-Strategie (Schilde überall hinwerfen)
Stellen Sie sich vor, Sie entscheiden, jedem einzelnen Menschen in einem Hochrisikoviertel einen Sicherheitsschild zu geben, unabhängig davon, ob sich ein schlafender Einbrecher im Haus befindet oder nicht.

• Das Ergebnis: Dies ist sehr ineffizient. Da die meisten Menschen in diesen Gruppen keinen schlafenden Einbrecher haben, verschwenden Sie viele Schilde.
• Die Zahlen: Um nur einen TB-Fall zu verhindern, müssten Sie 70.350 Menschen in der allgemeinen US-Bevölkerung impfen. Das wäre so, als würden Sie 70.000 Menschen einen Schild geben, um ein Haus zu retten. Für in den USA geborene Menschen müssten Sie über 250.000 Menschen schützen, um einen Fall zu verhindern.

2. Die „gezielte" Strategie (die Einbrecher zuerst finden)
Stellen Sie sich vor, Sie überprüfen zuerst jedes Haus, um festzustellen, ob tatsächlich ein schlafender Einbrecher im Inneren ist. Sie geben den Schild nur den Häusern, die tatsächlich einen Einbrecher haben.

• Das Ergebnis: Dies ist viel effizienter. Sie verschwenden keine Schilde auf leere Häuser.
• Die Zahlen:
  • Bei Menschen mit HIV (die einem sehr hohen Risiko ausgesetzt sind) müssen Sie nur 217 Menschen impfen, um einen TB-Fall zu verhindern.
  • Bei Menschen mit Nierenversagen (ESRD) müssen Sie 369 Menschen impfen.
  • Bei Menschen mit Diabetes müssen Sie 1.991 Menschen impfen.
  • Bei Menschen, die außerhalb der USA geboren wurden (die den Großteil der TB-Fälle ausmachen), müssen Sie 2.158 Menschen impfen.
  • Bei Menschen, die in den USA geboren wurden, müssen Sie 2.486 Menschen impfen.

Warum dies wichtig ist: Der „Schild"-Vergleich

Die Forscher verglichen diese Zahlen mit anderen bekannten Impfstoffen, die wir bereits verwenden, wie der Grippeimpfung, dem HPV-Impfstoff oder dem Pneumokokken-Impfstoff.

• Das Urteil: Die „gezielte" Strategie für TB ist tatsächlich genauso effizient wie diese etablierten Impfstoffe.
  • Beispielsweise erfordert die Grippeimpfung möglicherweise die Impfung von 9 bis 11 Menschen, um einen Fall von Grippe zu verhindern.
  • Der Pneumokokken-Impfstoff erfordert möglicherweise 234 bis 1.620 Menschen.
  • Der neue TB-Impfstoff (wenn er nur bei infizierten Personen eingesetzt wird) fällt genau in denselben Bereich „guter Effizienz" (217 bis 2.486).

Der Haken (Einschränkungen)

Die Arbeit weist auf einige wichtige Punkte hin, die im Auge zu behalten sind:

• Die Zeitbegrenzung: Diese Zahlen basieren auf einem 3-Jahres-Fenster. Wenn der Schild nach 3 Jahren nicht mehr wirkt, würden sich die Zahlen verschlechtern (Sie müssten mehr Menschen impfen).
• Der „Real-World"-Test: Die 50%ige Wirksamkeit stammt aus Studien in anderen Ländern. Sie könnte in den USA etwas anders funktionieren, insbesondere bei Menschen mit geschwächtem Immunsystem (wie bei HIV), wo der Schild möglicherweise etwas weniger stark wirkt.
• Die Screening-Kosten: Die „gezielte" Strategie funktioniert nur, wenn wir die Menschen, die den schlafenden Einbrecher haben, leicht und kostengünstig finden können. Wenn der Test, um sie zu finden, zu teuer oder zu schwierig ist, könnte die „All-Comers"-Strategie die einzige Option sein, auch wenn sie weniger effizient ist.

Das Fazit

Diese Studie legt nahe, dass es ein sehr kluger und effizienter Schritt wäre, wenn wir die Menschen finden könnten, die bereits mit TB-Bakterien infiziert sind, und ihnen diesen neuen Impfstoff geben würden. Es wäre etwa so wirksam wie die Grippe- oder Pneumokokken-Impfungen, denen wir bereits vertrauen, und könnte potenziell den Anstieg der TB-Fälle in Hochrisikogruppen stoppen, ohne Ressourcen für Menschen zu verschwenden, die sie nicht benötigen.

Technische Zusammenfassung

Technische Zusammenfassung: Anzahl der zu Impfenden für ein neues Tuberkulose-Impfstoff in hochriskanten US-Bevölkerungsgruppen

Problemstellung
Die Tuberkulose-(TB)-Inzidenz in den USA ist seit 2021 jährlich gestiegen und hat damit einen jahrzehntelangen Rückgang umgekehrt. Die Krankheitslast ist unverhältnismäßig stark auf in den USA nicht geborene Personen (etwa 75 % der Fälle) und Personen mit spezifischen medizinischen Komorbiditäten konzentriert, darunter Diabetes, HIV und Niereninsuffizienz im Endstadium (ESRD), die gemeinsam etwa 40 % der Fälle ausmachen. Etwa 85 % der TB-Fälle in den USA resultieren aus der Reaktivierung einer latenten Mycobacterium tuberculosis (Mtb)-Infektion und nicht aus einer kürzlichen Übertragung. Obwohl eine präventive medikamentöse Therapie (TPT) das Fortschreiten zur aktiven Erkrankung abschwächen kann, ist ihre Inanspruchnahme aufgrund von Adhärenzproblemen und Nebenwirkungen der Medikamente nach wie vor suboptimal. Folglich besteht die Notwendigkeit zu bewerten, ob neue Impfstoffe, insbesondere der Kandidat M72/AS01E, der sich derzeit in Phase-III-Studien befindet, als wirksame Alternative zur Senkung der TB-Inzidenz in diesen hochriskanten US-Bevölkerungsgruppen dienen könnten.

Methodik
Die Studie schätzte die Anzahl der zu Impfenden (NNV), um einen TB-Fall in US-hochriskanten Gruppen unter zwei unterschiedlichen Impfszenarien zu verhindern:

1. Alle Interessenten: Impfung aller Personen innerhalb einer Risikogruppe unabhängig vom Mtb-Infektionsstatus.
2. Gezielt: Impfung ausschließlich auf Personen mit bestätigter Mtb-Infektion beschränkt.

Die Daten stammen aus dem National Tuberculosis Surveillance System (NTSS) und nutzen TB-Fallzahlen, die nach Risikogruppe stratifiziert sind, sowie den Anteil, der auf Reaktivierung zurückzuführen ist (bestimmt mittels der plausiblen Fallquelle-Methode der CDC). Die Autoren passten eine Rückwärtsberechnungsmethode an, um die Größe der Mtb-infizierten Subpopulation innerhalb jeder Risikogruppe zu schätzen, indem sie die auf Reaktivierung zurückgeführten Fälle durch publizierte gruppenspezifische Reaktivierungsraten teilten.

Wichtige Annahmen umfassten:

• Impfstoffwirksamkeit (VE): Eine Basiswirksamkeit von 50 %, basierend auf Daten der Phase-IIb-Studie zu M72/AS01E, mit einem 3-Jahres-Zeithorizont, der der Nachbeobachtungszeit der Studie entspricht.
• Sensitivitätsanalyse: Die Berechnungen wurden wiederholt unter der Annahme einer VE von 40 %, 60 %, 70 % und 80 %.
• Statistischer Ansatz: 95 %-Konfidenzintervalle (KI) wurden unter Verwendung parametrischer Bootstrapping-Verfahren (1.000.000 Iterationen) in R Version 4.5.2 konstruiert.

Hauptergebnisse
Die Analyse ergab signifikant unterschiedliche NNV-Werte, abhängig von der Impfstrategie und der spezifischen Risikogruppe:

• Gezielte Impfung (nur Mtb-infizierte):

  • Niedrigste NNV: Personen mit HIV und Mtb-Infektion erforderten die Impfung von 217 Personen, um einen TB-Fall zu verhindern (95 % KI: 95–755).
  • Andere medizinische Erkrankungen: Die NNV betrug 369 für Personen mit ESRD (95 % KI: 133–1.370) und 1.991 für Personen mit Diabetes (95 % KI: 960–6.800).
  • Herkunft: Für in den USA nicht geborene Personen mit Mtb-Infektion betrug die NNV 2.158 (95 % KI: 1.200–7.100), vergleichbar mit den 2.486 (95 % KI: 660–10.100), die für in den USA geborene Personen geschätzt wurden.
  • Gesamtbevölkerung der USA (gezielt): Die gesamte NNV betrug 2.240 (95 % KI: 1.100–7.600).

• Impfung aller Interessenten (ohne Screening):

  • Die NNV-Werte waren über alle Gruppen hinweg erheblich höher. Für die Gesamtbevölkerung der USA müssten 70.350 Personen geimpft werden, um einen Fall zu verhindern (95 % KI: 41.500–229.000).
  • Unter den Herkunftsgruppen war die NNV für in den USA nicht geborene Personen (13.185) etwa 19-mal niedriger als für in den USA geborene Personen (252.021).
  • Unter den medizinischen Erkrankungen war die niedrigste NNV für alle Interessenten bei HIV (5.429) zu verzeichnen, gefolgt von ESRD (6.361) und Diabetes (28.365).

• Sensitivität und Vergleiche:

  • Die NNV-Werte skalierten umgekehrt proportional zur Impfstoffwirksamkeit; unter der konservativen Annahme einer VE von 40 % reichten die gezielten NNV-Werte von 269 (HIV) bis 3.088 (in den USA geboren).
  • Die gezielten NNV-Werte lagen im Bereich etablierter US-Impfstoffe für Erwachsene, einschließlich Pneumokokken (PCV-13: 234–1.620), HPV (324) und Influenza (9–11).

Bedeutung und Behauptungen
Die Arbeit geht davon aus, dass eine gezielte Impfung von Mtb-infizierten hochriskanten Personen mit einem M72/AS01E-ähnlichen Impfstoff eine potenziell effiziente Strategie zur TB-Kontrolle in den Vereinigten Staaten darstellt. Die Autoren behaupten, dass die resultierenden NNV-Werte (im Bereich von 217 bis 2.486) mit denen weit verbreiteter Impfstoffe für Erwachsene vergleichbar sind, was darauf hindeutet, dass ein solches Programm im Verhältnis zu bestehenden öffentlichen Gesundheitsmaßnahmen als effizient betrachtet werden könnte.

Die Studie hebt hervor, dass gezielte Impfungen NNV-Werte ergeben, die 6- bis 101-mal niedriger sind als Ansätze für alle Interessenten, was darauf hindeutet, dass die Integration eines Mtb-Infektionsscreenings (z. B. Testung auf Interferon-Gamma-Freisetzung) in Impfprogramme die Effizienz erheblich verbessern könnte. Die Autoren bewahren jedoch einen bescheidenen Ton bezüglich der breiteren Implikationen und stellen fest, dass:

• Die Analyse nur direkte Impfeffekte erfasst, da indirekte Übertragungseffekte im US-Kontext mit niedriger Übertragung wahrscheinlich nicht signifikant sind.
• Die Wirksamkeit bei immungeschwächten Gruppen (HIV, ESRD) niedriger sein könnte als die Basis von 50 %, was die Sensitivitätsanalysen besonders relevant macht.
• Der 3-Jahres-Horizont davon ausgeht, dass der Schutz nicht nachlässt; sollte der Schutz abnehmen, wären die langfristigen NNV-Werte höher.
• Es keinen universellen NNV-Schwellenwert gibt, der den Nutzen eines Programms definiert, aber der Vergleich die TB-Impfung in den Effizienzbereich aktueller Programme einordnet.

Die Autoren schließen, dass zukünftige Arbeiten die Kosteneffektivität dieser Strategien im Verhältnis zur TPT bewerten und die Schätzungen aktualisieren müssen, sobald Daten zur Wirksamkeit aus Phase-III-Studien verfügbar werden.