Methods Used in Developing the Adaptive Design Extension of the DELTA² Checklist for Enhancing Sample Size Reporting in Trial Grant Applications and Protocols
Questo articolo descrive lo sviluppo sistematico della checklist AD-DELTA2, un'estensione della guida DELTA2 approvata da esperti e creata attraverso un processo multistadio di revisione delle evidenze, sondaggi Delphi e incontri di consenso per migliorare la trasparenza e la riproducibilità della segnalazione della dimensione del campione nelle domande di sovvenzione e nei protocolli di studi con disegno adattivo.
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Le sperimentazioni cliniche sono gli esperimenti rigorosi che determinano se un nuovo medicinale funziona ed è sicuro per le persone. Per decenni, il modo standard di condurre questi test è stato un piano fisso: i ricercatori decidono esattamente quante persone reclutare, per quanto tempo studiarle e quali siano le regole per interrompere lo studio, prima ancora che il primo paziente venga arruolato. Questo approccio è affidabile, ma può essere rigido. A volte, un nuovo tipo di disegno sperimentale, noto come disegno adattivo, offre un modo per essere più flessibili. In queste sperimentazioni, i ricercatori possono utilizzare le informazioni raccolte dai pazienti durante lo svolgimento dello studio per apportare aggiustamenti pre-pianificati. Potrebbero interrompere precocemente un braccio di trattamento se questo non sta chiaramente funzionando, oppure potrebbero cambiare il numero di persone necessarie nello studio se i dati suggeriscono che il trattamento sia più o meno efficace di quanto previsto. Questa flessibilità può rendere le sperimentazioni più veloci, economiche ed etiche, ma introduce una sfida significativa: capire quante persone pianificare fin dall'inizio. Poiché il percorso della sperimentazione può cambiare, il numero finale di partecipanti non è più un numero singolo e fisso, ma un intervallo di possibilità.
Quando i ricercatori richiedono finanziamenti o scrivono il piano ufficiale per una sperimentazione di questo tipo, devono spiegare come hanno calcolato il numero di persone necessarie. Se questa spiegazione è poco chiara, i finanziatori non possono giudicare se il budget sia realistico e i regolatori non possono essere certi che i risultati siano affidabili. Finora, non c'è stata una guida chiara e standard su quali informazioni debbano essere incluse esattamente in questi documenti per le sperimentazioni flessibili. Un team di ricercatori dell'Università di Sheffield si è posto l'obiettivo di risolvere questo problema. Volevano creare una checklist pratica che aiutasse gli scienziati a riportare i loro calcoli sulla dimensione del campione in modo chiaro e completo, garantendo che queste sperimentazioni complesse siano pianificate con la stessa trasparenza di quelle tradizionali.
I ricercatori hanno iniziato raccogliendo tutto ciò che potevano trovare su come queste sperimentazioni vengono attualmente riportate. Hanno esaminato le regole esistenti delle principali agenzie sanitarie, hanno revisionato i documenti delle sperimentazioni passate per vedere dove mancassero le informazioni e hanno parlato con le persone che gestiscono effettivamente questi studi, dai statistici ai finanziatori. Hanno scoperto che, mentre le regole per le sperimentazioni standard erano chiare, la guida per le sperimentazioni flessibili era frammentata e spesso insufficiente. In molti casi, i documenti presentati per i finanziamenti non spiegavano abbastanza su come i ricercatori avrebbero gestito i cambiamenti che avrebbero potuto verificarsi durante la sperimentazione. Questa mancanza di dettagli rendeva difficile comprendere i rischi e i costi coinvolti. Per risolvere la questione, il team ha deciso di costruire un nuovo strumento basato su una checklist esistente per le sperimentazioni standard, ma ampliata specificamente per coprire le esigenze uniche dei disegni adattivi.
Per assicurarsi che la loro nuova checklist fosse effettivamente utile, i ricercatori non si sono limitati a scriverla autonomamente; l'hanno testata con un ampio gruppo di esperti. Hanno invitato 122 specialisti da tutto il mondo, tra cui statistici, gestori di sperimentazioni e regolatori, a revisionare una bozza della loro lista. Questi esperti hanno valutato ogni elemento della lista per decidere se fosse abbastanza importante da essere mantenuto. Questo processo è avvenuto in due fasi. Nella prima fase, gli esperti hanno segnalato termini confusi e suggerito nuovi elementi. I ricercatori hanno poi perfezionato la lista e hanno chiesto agli stessi esperti di rivederla. Alla fine di questo secondo giro, il gruppo aveva raggiunto un forte accordo su cosa dovesse essere incluso. L'ultimo passaggio è stato un incontro di un giorno in cui i rimanenti esperti hanno discusso i pochi punti su cui ancora non vi era accordo e hanno votato per finalizzare la lista.
Il risultato di questo attento processo è una nuova checklist chiamata AD-DELTA2. Essa contiene 14 punti principali che i ricercatori devono affrontare quando scrivono i piani delle loro sperimentazioni. Questi punti coprono tutto, dal design di base dello studio alle regole specifiche su come e quando la sperimentazione potrebbe cambiare. Ad esempio, la checklist richiede ai ricercatori di dichiarare chiaramente quale sia il numero minimo e massimo di partecipanti, come hanno deciso tali numeri e quale sarebbe l'aspetto della sperimentazione qualora venissero attivati determinati cambiamenti. Chiede dettagli sui metodi statistici utilizzati per prevedere tali esiti e su come i ricercatori gestiranno l'incertezza che deriva da un disegno flessibile. Il team ha scoperto che questa checklist fornisce un modo chiaro e approvato dagli esperti per riportare questi calcoli complessi, rendendo più facile per i finanziatori comprendere il piano e per i regolatori verificare che la scienza sia solida.
I ricercatori riconoscono che questo strumento non è una soluzione perfetta per ogni possibile situazione. Le sperimentazioni adattive possono essere incredibilmente complesse e la checklist si concentra sui tipi di cambiamenti più comuni piuttosto che su ogni scenario raro. Notano inoltre che la checklist è progettata per essere essa stessa flessibile, permettendo ai ricercatori di adattare il modo in cui presentano le informazioni a seconda che stiano scrivendo una domanda di sovvenzione o un protocollo formale. Tuttavia, l'obiettivo principale rimane lo stesso: garantire che la pianificazione dietro queste moderne e flessibili sperimentazioni sia trasparente e riproducibile quanto le sperimentazioni stesse. Fornendo un modo standard per riportare questi dettagli, la checklist AD-DELTA2 mira a eliminare le congetture dalla fase di pianificazione, aiutando a garantire che la prossima generazione di sperimentazioni cliniche sia sia efficiente che affidabile.
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