Methods Used in Developing the Adaptive Design Extension of the DELTA² Checklist for Enhancing Sample Size Reporting in Trial Grant Applications and Protocols
Este artículo describe el desarrollo sistemático de la lista de verificación AD-DELTA2, una extensión respaldada por expertos de la guía DELTA2 creada mediante un proceso de varias etapas de revisión de evidencia, encuestas Delphi y reuniones de consenso para mejorar la transparencia y la reproducibilidad del reporte del tamaño de la muestra en las solicitudes de subvención y protocolos de ensayos de diseño adaptativo.
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Los ensayos clínicos son los experimentos rigurosos que determinan si un nuevo medicamento funciona y es seguro para las personas. Durante décadas, la forma estándar de realizar estas pruebas ha sido un plan fijo: los investigadores deciden exactamente cuántas personas reclutar, cuánto tiempo estudiarlas y cuáles son las reglas para detenerse, antes de que se inscriba el primer paciente. Este enfoque es fiable, pero puede ser rígido. A veces, un nuevo tipo de diseño de ensayo, conocido como diseño adaptativo, ofrece una forma de ser más flexible. En estos ensayos, los investigadores pueden utilizar la información recopilada de los pacientes a medida que avanza el estudio para realizar ajustes preprogramados. Podrían detener un brazo de tratamiento de forma temprana si claramente no está funcionando, o podrían cambiar el número de personas necesarias en el estudio si los datos sugieren que el tratamiento es más o menos efectivo de lo esperado. Esta flexibilidad puede hacer que los ensayos sean más rápidos, económicos y éticos, pero introduce un desafío significativo: determinar cuántas personas planificar en primer lugar. Debido a que el camino del ensayo puede cambiar, el número final de participantes ya no es un número único y fijo, sino un rango de posibilidades.
Cuando los investigadores solicitan financiación o escriben el plan oficial para uno de estos ensayos, deben explicar cómo calcularon el número de personas necesarias. Si esta explicación no es clara, los financiadores no pueden juzgar si el presupuesto es realista, y los reguladores no pueden estar seguros de que los resultados serán fiables. Hasta ahora, no había una guía clara y estandarizada sobre exactamente qué información debe incluirse en estos documentos para los ensayos flexibles. Un equipo de investigadores de la Universidad de Sheffield se propuso resolver este problema. Querían crear una lista de verificación práctica que ayudara a los científicos a informar sus cálculos de tamaño de muestra de manera clara y completa, asegurando que estos complejos ensayos se planifiquen con la misma transparencia que los tradicionales.
Los investigadores comenzaron recopilando todo lo que pudieron encontrar sobre cómo se informan actualmente estos ensayos. Revisaron las reglas existentes de las principales agencias de salud, analizaron documentos de ensayos pasados para ver dónde faltaba información y hablaron con las personas que realmente dirigen estos estudios, desde estadísticos hasta financiadores. Encontraron que, si bien las reglas para los ensayos estándar eran claras, la orientación para los ensayos flexibles era dispersa y a menudo insuficiente. En muchos casos, los documentos presentados para la financiación no explicaban lo suficiente sobre cómo los investigadores planeaban manejar los cambios que podrían ocurrir durante el ensayo. Esta falta de detalle dificultaba la comprensión de los riesgos y los costes involucrados. Para solucionar esto, el equipo decidió construir una nueva herramienta basada en una lista de verificación existente para ensayos estándar, pero ampliada específicamente para cubrir las necesidades únicas de los diseños adaptativos.
Para asegurar que su nueva lista de verificación fuera realmente útil, los investigadores no solo la escribieron ellos mismos; la probaron con un gran grupo de expertos. Invitaron a 122 especialistas de todo el mundo, incluidos estadísticos, gestores de ensayos y reguladores, para que revisaran una versión preliminar de su lista. Estos expertos calificaron cada elemento de la lista para decidir si era lo suficientemente importante como para mantenerlo. Este proceso ocurrió en dos rondas. En la primera ronda, los expertos señalaron una redacción confusa y sugirieron nuevos elementos. Los investigadores entonces refinaron la lista y pidieron a los mismos expertos que la revisaran nuevamente. Al final de esta segunda ronda, el grupo había alcanzado un sólido acuerdo sobre lo que debía incluirse. El paso final fue una reunión de un día donde los expertos restantes discutieron los pocos elementos en los que aún no estaban de acuerdo y votaron para finalizar la lista.
El resultado de este cuidadoso proceso es una nueva lista de verificación llamada AD-DELTA2. Contiene 14 puntos principales que los investigadores deben abordar al escribir sus planes de ensayo. Estos puntos cubren desde el diseño básico del estudio hasta las reglas específicas sobre cómo y cuándo el ensayo podría cambiar. Por ejemplo, la lista requiere que los investigadores establezcan claramente cuál podría ser el número mínimo y máximo de participantes, cómo decidieron esos números y cómo sería el ensayo si se activaran ciertos cambios. También solicita detalles sobre los métodos estadísticos utilizados para predecir estos resultados y cómo los investigadores manejarán la incertidumbre que conlleva un diseño flexible. El equipo encontró que esta lista de verificación proporciona una forma clara y aprobada por expertos para informar estos cálculos complejos, facilitando que los financiadores entiendan el plan y que los reguladores verifiquen que la ciencia es sólida.
Los investigadores reconocen que esta herramienta no es una solución perfecta para todas las situaciones posibles. Los ensayos adaptativos pueden ser increíblemente complejos, y la lista de verificación se centra en los tipos más comunes de cambios en lugar de en cada escenario poco frecuente. También señalan que la lista de verificación está diseñada para ser flexible en sí misma, permitiendo a los investigadores adaptar cómo presentan la información dependiendo de si están escribiendo una solicitud de subvención o un protocolo formal. Sin embargo, el objetivo central sigue siendo el mismo: asegurar que la planificación detrás de estos ensayos modernos y flexibles sea tan transparente y reproducible como los propios ensayos. Al proporcionar una forma estandarizada de informar estos detalles, la lista de verificación AD-DELTA2 pretende eliminar las conjeturas de la fase de planificación, ayudando a asegurar que la próxima generación de ensayos clínicos sea tanto eficiente como digna de confianza.
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