Methods Used in Developing the Adaptive Design Extension of the DELTA² Checklist for Enhancing Sample Size Reporting in Trial Grant Applications and Protocols
本論文は、適応的デザイン試験のグラント申請およびプロトコルにおけるサンプルサイズ報告の透明性と再現性を向上させるために、エビデンスレビュー、デルファイ調査、およびコンセンサス会議による多段階のプロセスを経て作成された、専門家によって承認されたDELTA2ガイダンスの拡張版であるAD-DELTA2チェックリストの体系的な開発について記述するものである。
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臨床試験は、新しい薬が人に対して効果があり、かつ安全であることを決定するための厳格な実験です。数十年にわたり、これらのテストを実施する標準的な方法は、固定された計画でした。つまり、研究者は最初の患者が登録される前に、何人の人を募集するか、どのくらいの期間調査を行うか、そしてどのような停止ルールを設けるかを正確に決定します。このアプローチは信頼できるものですが、硬直的になることもあります。時には、「適応型デザイン（adaptive design）」として知られる新しいタイプの試験デザインが、より柔軟な方法を提供することがあります。これらの試験では、研究者は進行中の患者から得られた情報を用いて、あらかじめ計画されていた調整を行うことができます。例えば、治療法が明らかに効果がないと判断された場合に、その治療群を早期に中止したり、治療の効果が予想よりも高い、あるいは低いことがデータから示唆された場合に、試験に必要な人数を変更したりすることができます。この柔軟性は、試験をより迅速かつ安価にし、倫理的なものにできる可能性がありますが、同時に大きな課題をもたらします。それは、そもそも何人の参加者を想定すべきかを見極めることです。試験の経路は変化し得るため、最終的な参加者数は単一の固定された数ではなく、可能性の範囲となります。
研究者が資金提供を申請したり、このような試験の公式な計画書を作成したりする際には、参加者数の算出方法を説明しなければなりません。もしこの説明が不明確であれば、資金提供者は予算が現実的かどうかを判断できず、規制当局は結果が信頼できるものかどうかを確信できません。これまで、こうした柔軟な試験において、提出書類にどのような情報を記載すべきかについての明確な標準ガイドラインは存在しませんでした。シェフィールド大学の研究チームはこの問題の解決に取り組みました。彼らは、科学者がサンプルサイズ（標本数）の計算を明確かつ完全に行えるよう、実用的なチェックリストを作成することを目指しました。これにより、これらの複雑な試験が、従来の試験と同様の透明性を持って計画されることを確実にしようとしたのです。
研究者たちはまず、これらの試験が現在どのように報告されているかについて、収集できるあらゆる情報を集めました。彼らは主要な保健機関の既存の規則を調査し、過去の試験文書を確認して情報の欠落箇所を見つけ、統計学者から資金提供者に至るまで、実際にこれらの研究を運営している人々への聞き取りを行いました。その結果、標準的な試験の規則は明確である一方で、柔軟な試験に関するガイダンスは散逸しており、不十分な場合が多いことが判明しました。多くの場合、資金提供のために提出された文書は、試験中に起こり得る変化に対して研究者がどのように対処する予定なのかについて、十分に説明されていませんでした。この詳細の欠如により、リスクやコストを理解することが困難になっていたのです。これを解決するため、チームは既存の標準的な試験用チェックリストに基づきつつ、適応型デザイン特有のニーズをカバーするために拡張した新しいツールを構築することに決めました。
作成したチェックリストが実際に有用であるかどうかを確認するため、研究者たちは単に自分たちで書き上げるのではなく、専門家の大規模なグループを用いてテストを行いました。彼らは、統計学者、試験マネージャー、規制当局の担当者を含む世界中の122人のスペシャリストを招き、彼らのリストの草案をレビューしてもらいました。専門家たちは、各項目が保持するに値するほど重要かどうかを判断するために、リストの全項目を評価しました。このプロセスは2段階で行われました。第1段階では、専門家たちが分かりにくい表現を指摘し、新しい項目を提案しました。その後、研究者たちはリストを洗練させ、同じ専門家たちに再度レビューを依頼しました。この第2段階が終わるまでに、グループ内では、何を記載すべきかについて強い合意が得られました。最終ステップとして、残った専門家たちが依然として意見が分かれている数少ない項目について議論を行い、投票によってリストを確定させました。
この入念なプロセスの結果として生まれたのが、「AD-DELTA2」と呼ばれる新しいチェックリストです。これには、研究者が試験計画を書く際に取り組むべき14の主要なポイントが含まれています。これらのポイントは、研究の基本設計から、試験がどのように、いつ変化する可能性があるかという具体的なルールに至るまで、あらゆる事項を網羅しています。例えば、このチェックリストは、参加者の最小数と最大数を明確に記載すること、それらの数字をどのように決定したか、そして特定の変更が引き金となった場合に試験がどのような形になるかを明記することを求めています。また、これらの結果を予測するために用いられる統計的手法や、柔軟なデザインに伴う不確実性に研究者がどのように対処するかについても詳細を求めています。チームは、このチェックリストが、複雑な計算を報告するための、専門家によって承認された明確な方法を提供し、資金提供者が計画を理解しやすく、規制当局が科学的妥当性を検証しやすくすることを突き止めました。
研究者たちは、このツールがすべての状況における完璧な解決策ではないことも認めています。適応型試験は非常に複雑であり、このチェックリストは、あらゆる稀なシナリオではなく、最も一般的な種類の変化に焦点を当てています。また、このチェックリスト自体も柔軟に設計されており、研究者がグラント（研究助成金）の申請書を書いているのか、あるいは正式なプロトコル（実施計画書）を書いているのかに応じて、情報の提示方法を適応させられるようになっています。しかし、核心となる目標は変わりません。それは、これらの現代的で柔軟な試験の背後にある計画が、試験そのものと同様に透明で再現可能なものであることを保証することです。AD-DELTA2チェックリストは、これらの詳細を報告するための標準的な方法を提供することで、計画段階における推測を排除し、次世代の臨床試験が効率的かつ信頼できるものとなるよう支援することを目指しています。
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