Methods Used in Developing the Adaptive Design Extension of the DELTA² Checklist for Enhancing Sample Size Reporting in Trial Grant Applications and Protocols
本文描述了 AD-DELTA2 核查表的系统性开发过程，该核查表是经专家认可的 DELTA2 指南的扩展版本，通过证据审查、德尔菲调查和共识会议的多阶段过程创建，旨在提高适应性设计试验资助申请和方案中样本量报告的透明度与可重复性。
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临床试验是用于确定一种新药是否有效且对人类安全的严谨实验。几十年来，运行这些测试的标准方式是一个固定的计划：研究人员在第一位患者入组之前，就决定了要招募多少人、研究持续多久以及停止研究的规则是什么。这种方法虽然可靠，但可能显得僵化。有时，一种被称为“适应性设计”的新型试验设计可以提供一种更灵活的方式。在这些试验中，研究人员可以利用随着研究进展而收集到的患者信息，来进行预先计划好的调整。例如，如果某个治疗分支显然无效，他们可能会提前停止该分支；或者如果数据表明治疗效果比预期更好或更差，他们可能会改变研究所需的人数。这种灵活性可以使试验变得更快、更便宜且更符合伦理，但也引入了一个重大挑战：首先要确定应该为多少人做计划。因为试验的路径可能会发生变化，最终的参与者人数不再是一个单一的、固定的数字，而是一个可能性的范围。
当研究人员申请资金或编写此类试验的正式计划时，他们必须解释是如何计算所需人数的。如果这种解释不清晰，出资方就无法判断预算是否现实，监管机构也无法确定结果是否值得信赖。直到目前，对于在这些灵活试验的文档中究竟需要包含哪些信息，还没有一个标准且清晰的指南。谢菲尔德大学的一个研究小组致力于解决这个问题。他们希望创建一个实用的清单，帮助科学家清晰、完整地报告他们的样本量计算，从而确保这些复杂的试验在规划时具有与传统试验相同的透明度。
研究人员首先收集了所有能找到的关于目前如何报告这些试验的信息。他们查阅了主要卫生机构现有的规则，审查了过去的试验文档以查看缺失了哪些信息，并与实际运行这些研究的人员（从统计学家到出资方）进行了交流。他们发现，虽然标准试验的规则很明确，但针对灵活试验的指导意见却是零散且往往不足的。在许多情况下，提交用于资助的文档并未充分解释研究人员打算如何处理试验过程中可能发生的变更。这种细节的缺乏使得理解其中的风险和成本变得困难。为了解决这个问题，该团队决定基于现有的标准试验清单构建一个新工具，但专门针对适应性设计的独特需求进行了扩展。
为了确保他们的新清单确实有用，研究人员不仅仅是自己编写它，还通过一大群专家对其进行了测试。他们邀请了来自全球的122位专家，包括统计学家、试验管理者和监管人员，来评审其清单的草案版本。这些专家对清单上的每一项进行评分，以决定其是否重要到值得保留。这个过程分两个阶段进行。在第一轮中，专家们指出了表述不清的地方并提出了新的条目。随后，研究人员对清单进行了完善，并请同一批专家再次进行评审。到第二轮结束时，该小组对应包含的内容达成了高度共识。最后一步是一个为期一天的会议，剩余的专家对仍有分歧的少数项目进行了讨论，并通过投票最终确定了清单。
这一细致过程的结果是一个名为 AD-DELTA2 的新清单。它包含了研究人员在编写试验计划时必须说明的14个主要点。这些要点涵盖了从研究的基本设计到关于试验何时以及如何发生变化的具体规则等所有内容。例如，清单要求研究人员明确说明参与者的最小值和最大值是多少、他们是如何决定这些数字的，以及如果触发了某些变更，试验将会呈现出怎样的情形。它还要求提供有关用于预测这些结果的统计方法，以及研究人员将如何处理随灵活设计而来的不确定性的详细信息。该团队发现，这个清单提供了一种经过专家认可的清晰方式来报告这些复杂的计算，使得出资方更容易理解计划，也便于监管机构验证科学性的严谨。
研究人员承认，这个工具并非适用于每种可能情况的完美解决方案。适应性试验可能极其复杂，而该清单侧重于最常见的变更类型，而非所有罕见的场景。他们还指出，该清单本身也是灵活的，允许研究人员根据其是在撰写拨款申请还是正式方案，来调整呈现信息的方式。然而，核心目标始终如一：确保这些现代、灵活的试验背后的规划过程与试验本身一样具有透明度和可重复性。通过提供一种报告这些细节的标准方式，AD-DELTA2 清单旨在消除规划阶段的不确定性，从而确保下一代临床试验既高效又值得信赖。
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