Peripheral BDNF regulation and inflammation in bipolar disorder: a multimodal study
Questo studio multimodale rivela che la disregolazione del BDNF periferico nel disturbo bipolare è un'alterazione multistrato legata al tratto, caratterizzata da una ridotta espressione, un accoppiamento positivo con l'infiammazione e cambiamenti epigenetici legati all'avversità, piuttosto che un marcatore lineare della progressione clinica.
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Il disturbo bipolare è una grave condizione di salute mentale caratterizzata da drammatici cambiamenti dell'umore, che spaziano da periodi di intensa energia e mania a profondi episodi di depressione. Per decenni, gli scienziati hanno cercato una "impronta digitale" biologica che potesse spiegare perché la malattia progredisca in questo modo in alcune persone e non in altre. Una figura centrale in questa ricerca è una proteina chiamata fattore neurotrofico derivato dal cervello, o BDNF. Potete pensare al BDNF come a un fertilizzante per il cervello; aiuta i neuroni a sopravvivere, crescere e formare nuove connessioni, il che è essenziale per l'apprendimento e la stabilità emotiva. Nelle persone con disturbo bipolare, i livelli di questa proteina sono spesso bassi, suggerendo che la capacità del cervello di ripararsi e adattarsi sia compromessa. Insieme a ciò, i ricercatori sospettano da tempo che il sistema immunitario, che di solito combatte le infezioni, possa essere iperattivo e causare un'infiammazione che danneggia le cellule cerebrali. Inoltre, il modo in cui i geni vengono accesi o spenti — spesso influenzato dalle esperienze della prima infanzia — potrebbe essere l'interruttore nascosto che controlla questi processi biologici. La grande domanda è stata se questi cambiamenti biologici peggiorino man mano che la malattia peggiora, o se siano presenti fin dall'inizio e rimangano invariati.
Un team di ricercatori di tre centri psichiatrici in Italia si è posto l'obiettivo di rispondere a questa domanda esaminando la biologia di 134 persone con disturbo bipolare e 131 individui sani. Non si sono limitati a guardare una sola cosa; hanno adottato un approccio completo, esaminando i livelli di BDNF nel sangue, controllando i tag chimici sul DNA che controllano come i geni vengono letti, analizzando minuscole particelle nella saliva che trasportano messaggi genetici e misurando vari marcatori di infiammazione. Hanno organizzato i pazienti in gruppi in base a quanto tempo erano stati malati e alla gravità della loro condizione, sperando di vedere se la biologia corrispondesse alle fasi cliniche della malattia.
Lo studio ha rivelato un quadro chiaro e coerente, ma non era quello che molti si aspettavano. I ricercatori hanno scoperto che le persone con disturbo bipolare avevano livelli di BDNF significativamente inferiori nel sangue rispetto ai soggetti sani. Tuttavia, questo deficit non era un segno di una malattia che peggiorava lentamente nel tempo. Al contrario, i bassi livelli erano presenti anche nei pazienti nelle fasi iniziali della malattia e non si approfondivano con il progredire della patologia. Ciò suggerisce che la mancanza di questa proteina che fertilizza il cervello sia un tratto fondamentale della condizione, una vulnerabilità che esiste fin dall'inizio, piuttosto che il risultato di danni accumulati nel corso degli anni dalla malattia.
Sorprendentemente, i ricercatori hanno scoperto che i bassi livelli di BDNF non erano causati da cambiamenti nei tag chimici sul DNA che di solito silenziano i geni. Hanno controllato tredici diversi punti sul gene dove questi tag potrebbero posizionarsi, ma non hanno trovato differenze tra pazienti e persone sane. Ciò significa che, sebbene il gene produca meno della proteina, il meccanismo abituale di spegnere il gene tramite la metilazione del DNA non è il colpevole. Lo studio ha anche esaminato piccole molecole di RNA nella saliva che sono note per regolare il BDNF. Sebbene una di queste molecole mostrasse un leggero aumento nei pazienti, il reperto non era abbastanza forte da essere considerato una regola definitiva, e le altre non mostravano alcuna differenza affatto.
I ricercatori hanno invece trovato un forte legamento tra la salute del cervello e il sistema immunitario del corpo. Nei pazienti, i livelli di BDNF si muovevano nella stessa direzione di diversi marcatori immunitari; quando uno saliva, anche l'altro tendeva a salire. Ciò suggerisce che la capacità del cervello di ripararsi e la risposta infiammatoria del corpo siano legate in uno stato condiviso, piuttosto che l'infiammazione che semplicemente sopprime la salute cerebrale. Tra i marcatori immunitari, uno specifico chiamato interferone-gamma era costantemente più alto nei pazienti, indicando un tipo specifico di attivazione immunitaria piuttosto che un'infiammazione generale e caotica.
Forse il reperto più toccante riguardava il passato dei pazienti. Lo studio ha scoperto che gli individui che riportavano una maggiore trascuratezza emotiva o abusi durante l'infanzia presentavano livelli più bassi di tag chimici in un punto specifico del gene BDNF. Questo legame tra i traumi infantili e un segno biologico specifico sul gene era forte e chiaro, suggerendo che le esperienze difficili dell'infanzia lascino un'impronta duratura e misurabile sulla biologia del cervello.
Infine, lo studio ha testato l'idea che la biologia potesse essere utilizzata per stadiare la malattia. Le fasi cliniche erano reali; i pazienti nelle fasi successive avevano effettivamente più ospedalizzazioni e punteggi di funzionamento più bassi. Eppure, nessuno dei marcatori biologici misurati — né i livelli di BDNF, né i tag del DNA, né i marcatori immunitari — seguiva questa progressione clinica. Non peggioravano con l'avanzare della malattia. Ciò indica che cercare di monitorare lo stadio del disturbo bipolare osservando una singola molecola variabile nel sangue è probabilmente una strada senza uscita. Invece, la biologia del disturbo bipolare appare come uno stato complesso e multistrato, presente fin dall'inizio, plasmato dalle esperienze della prima infanzia e legato al sistema immunitario, ma non un semplice percorso lineare di declino. I ricercatori concludono che comprendere questa malattia richiederà l'osservazione congiunta di questi diversi segnali, piuttosto che la ricerca di una singola soluzione magica che cambi con il progredire della malattia.
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