Peripheral BDNF regulation and inflammation in bipolar disorder: a multimodal study
Este estudio multimodal revela que la desregulación del BDNF periférico en el trastorno bipolar es una alteración de múltiples niveles relacionada con el rasgo, que involucra una expresión reducida, un acoplamiento positivo con la inflamación y cambios epigenéticos vinculados a la adversidad, en lugar de ser un marcador lineal de la progresión clínica.
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El trastorno bipolar es una condición de salud mental grave caracterizada por cambios dramáticos en el estado de ánimo, que oscilan entre periodos de energía intensa y manía hasta episodios profundos de depresión. Durante décadas, los científicos han buscado una "huella dactilar" biológica que pudiera explicar por qué la enfermedad progresa de cierta manera en algunas personas pero no en otras. Una figura central en esta búsqueda es una proteína llamada factor neurotrófico derivado del cerebro, o BDNF. Puede pensar en el BDNF como un fertilizante para el cerebro; ayuda a las neuronas a sobrevivir, crecer y formar nuevas conexiones, lo cual es esencial para el aprendizaje y la estabilidad emocional. En personas con trastorno bipolar, los niveles de esta proteína suelen ser bajos, lo que sugiere que la capacidad del cerebro para repararse y adaptarse está comprometida. Junto a esto, los investigadores han sospechado durante mucho tiempo que el sistema inmunológico, que normalmente combate infecciones, podría estar hiperactivo y causando una inflamación que daña las células cerebrales. Además, la forma en que los genes se activan o desactivan —a menudo influenciada por experiencias tempranas en la vida— podría ser el interruptor oculto que controla estos procesos biológicos. La gran pregunta ha sido si estos cambios biológicos empeoran a medida que la enfermedad empeora, o si están presentes desde el principio y permanecen iguales.
Un equipo de investigadores de tres centros psiquiátricos en Italia se propuso responder a esta pregunta analizando la biología de 134 personas con trastorno bipolar y 131 individuos sanos. No se limitaron a observar una sola cosa; adoptaron un enfoque integral, examinando los niveles de BDNF en la sangre, comprobando las etiquetas químicas en el ADN que controlan cómo se leen los genes, analizando diminutas partículas en la saliva que transportan mensajes genéticos y midiendo varios marcadores de inflamación. Organizaron a los pacientes en grupos basados en cuánto tiempo habían estado enfermos y qué tan severa era su condición, con la esperanza de ver si la biología coincidía con las etapas clínicas de la enfermedad.
El estudio reveló un panorama claro y consistente, pero no era el que muchos esperaban. Los investigadores descubrieron que las personas con trastorno bipolar tenían niveles significativamente más bajos de BDNF en su sangre en comparación con las personas sanas. Sin embargo, este déficit no era una señal de una enfermedad que empeoraba lentamente con el tiempo. En cambio, los niveles bajos estaban presentes incluso en pacientes que se encontraban en las etapas más tempranas de la enfermedad y no se profundizaron a medida que la enfermedad progresaba. Esto sugiere que la falta de esta proteína que fertiliza el cerebro es un rasgo fundamental de la condición, una vulnerabilidad que existe desde el principio, en lugar de ser un resultado del daño acumulado por la enfermedad a lo largo de los años.
Sorprendentemente, los investigadores descubrieron que los bajos niveles de BDNF no eran causados por cambios en las etiquetas químicas en el ADN que normalmente silencian los genes. Revisaron trece puntos diferentes en el gen donde estas etiquetas podrían situarse, pero no encontraron diferencias entre los pacientes y las personas sanas. Esto significa que, aunque el gen produce menos de la proteína, el mecanismo habitual de apagar el gen mediante la metilación del ADN no es el culpable. El estudio también observó pequeñas moléculas de ARN en la saliva que se sabe regulan el BDNF. Si bien una de estas moléculas mostró un ligero aumento en los pacientes, el hallazgo no fue lo suficientemente fuerte como para ser considerado una regla definitiva, y las otras no mostraron ninguna diferencia en absoluto.
Los investigadores sí encontraron un fuerte vínculo entre la salud cerebral y el sistema inmunológico del cuerpo. En los pacientes, los niveles de BDNF se movían en la misma dirección que varios marcadores inmunológicos; cuando uno subía, el otro tendía a subir. Esto sugiere que la capacidad del cerebro para repararse a sí mismo y la respuesta inflamatoria del cuerpo están ligadas en un estado compartido, en lugar de que la inflamación simplemente suprima la salud cerebral. Entre los marcadores inmunológicos, uno específico llamado interferón-gamma fue consistentemente más alto en los pacientes, lo que apunta a un tipo específico de activación inmunitaria en lugar de una inflamación general y caótica.
Quizás el hallazgo más conmovedor involucró los pasados de los pacientes. El estudio descubrió que los individuos que reportaron más negligencia emocional o abuso durante la infancia tenían menos etiquetas químicas en un punto específico del gen BDNF. Este vínculo entre el trauma temprano en la vida y una marca biológica específica en el gen fue fuerte y claro, sugiriendo que las experiencias difíciles de la infancia dejan una impronta duradera y mensurable en la biología del cerebro.
Finalmente, el estudio probó la idea de si la biología podía utilizarse para determinar la etapa de la enfermedad. Las etapas clínicas eran reales; los pacientes en etapas posteriores tuvieron más hospitalizaciones y puntuaciones de funcionamiento más bajas. Sin embargo, ninguno de los marcadores biológicos medidos —ni los niveles de BDNF, ni las etiquetas del ADN, ni los marcadores inmunológicos— siguió esta progresión clínica. No empeoraron a medida que la enfermedad avanzaba. Esto indica que intentar rastrear la etapa del trastorno bipolar buscando una única molécula cambiante en la sangre es probablemente un callejón sin salida. En cambio, la biología del trastorno bipolar parece ser un estado complejo y de múltiples capas que está presente desde el principio, moldeado por las experiencias de la vida temprana y vinculado al sistema inmunológico, pero no un camino lineal simple de declive. Los investigadores concluyen que comprender esta enfermedad requerirá observar una combinación de estas diferentes señales juntas, en lugar de buscar una única solución mágica que cambie a medida que la enfermedad progresa.
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