Peripheral BDNF regulation and inflammation in bipolar disorder: a multimodal study
Cette étude multimodale révèle que la dysrégulation du BDNF périphérique dans le trouble bipolaire est une altération multicouche liée au trait, impliquant une expression réduite, un couplage positif avec l'inflammation et des changements épigénétiques liés à l'adversité, plutôt qu'un marqueur linéaire de la progression clinique.
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Le trouble bipolaire est un trouble de la santé mentale grave caractérisé par des changements de l'humeur spectaculaires, allant de périodes d'énergie intense et de manie à de profonds épisodes de dépression. Pendant des décennies, les scientifiques ont cherché une « empreinte digitale » biologique qui pourrait expliquer pourquoi la maladie progresse de cette manière chez certains et pas chez d'autres. Une figure centrale de cette recherche est une protéine appelée facteur neurotrophique dérivé du cerveau, ou BDNF. Vous pouvez considérer le BDNF comme un engrais pour le cerveau ; il aide les neurones à survivre, à croître et à former de nouvelles connexions, ce qui est essentiel pour l'apprentissage et la stabilité émotionnelle. Chez les personnes atteintes de trouble bipolaire, on trouve souvent des niveaux bas de cette protéine, ce qui suggère que la capacité du cerveau à se réparer et à s'adapter est compromise. Parallèlement, les chercheurs soupçonnent depuis longtemps que le système immunitaire, qui combat habituellement les infections, pourrait être hyperactif et causer une inflammation qui nuit aux cellules cérébrales. De plus, la manière dont les gènes sont activés ou désactivés — souvent influencée par les expériences de la vie précoce — pourrait être l'interrupteur caché contrôlant ces processus biologiques. La grande question était de savoir si ces changements biologiques s'aggravaient à mesure que la maladie progressait, ou s'ils étaient présents dès le début et restaient les mêmes.
Une équipe de chercheurs répartie dans trois centres psychiatriques en Italie s'est donné pour mission de répondre à cette question en examinant la biologie de 134 personnes atteintes de trouble bipolaire et de 131 individus sains. Ils n'ont pas seulement examiné une seule chose ; ils ont adopté une approche globale, examinant les niveaux de BDNF dans le sang, vérifiant les étiquettes chimiques sur l'ADN qui contrôlent la lecture des gènes, analysant de minuscules particules dans la salive qui transportent des messages génétiques, et mesurant divers marqueurs d'inflammation. Ils ont organisé les patients en groupes basés sur la durée de leur maladie et la sévérité de leur état, espérant voir si la biologie correspondait aux stades cliniques de la maladie.
L'étude a révélé un tableau clair et cohérent, mais ce n'était pas celui auquel beaucoup s'attendaient. Les chercheurs ont découvert que les personnes atteintes de trouble bipolaire présentaient des niveaux de BDNF significativement plus bas dans le sang par rapport aux personnes saines. Cependant, ce déficit n'était pas le signe d'une maladie qui s'aggravait lentement au fil du temps. Au contraire, les niveaux bas étaient présents même chez les patients qui en étaient aux premiers stades de la maladie et ne s'accentuaient pas à mesure que la maladie progressait. Cela suggère que le manque de cette protéine qui fertilise le cerveau est un trait fondamental de la condition, une vulnérabilité qui existe dès le début, plutôt qu'un résultat des dommages accumulés par la maladie au fil des années.
Étonnamment, les chercheurs ont découvert que les faibles niveaux de BDNF n'étaient pas causés par des changements dans les étiquettes chimiques sur l'ADN qui servent normalement à réduire l'expression des gènes. Ils ont vérifié treize endroits différents sur le gène où ces étiquettes pourraient se situer, mais n'ont trouvé aucune différence entre les patients et les personnes saines. Cela signifie que bien que le gène produise moins de protéine, le mécanisme habituel de désactivation du gène via la méthylation de l'ADN n'est pas le coupable. L'étude a également examiné de petites molécules d'ARN dans la salive qui régulent normalement le BDNF. Bien qu'une de ces molécules ait montré une légère augmentation chez les patients, la découverte n'était pas assez forte pour être considérée comme une règle définitive, et les autres ne montraient aucune différence du tout.
Les chercheurs ont effectivement trouvé un lien fort entre la santé du cerveau et le système immunitaire du corps. Chez les patients, les niveaux de BDNF évoluaient dans la même direction que plusieurs marqueurs immunitaires ; quand l'un augmentait, l'autre avait tendance à augmenter aussi. Cela suggère que la capacité du cerveau à se réparer et la réponse inflammatoire du corps sont liées dans un état partagé, plutôt que l'inflammation supprimant simplement la santé cérébrale. Parmi les marqueurs immunitaires, un marqueur spécifique appelé interféron-gamma était systématiquement plus élevé chez les patients, pointant vers un type spécifique d'activation immunitaire plutôt qu'une inflammation générale et chaotique.
Peut-être la découverte la plus poignante concernait le passé des patients. L'étude a découvert que les individus qui rapportaient une néglgence émotionnelle ou des abus plus graves durant l'enfance présentaient moins d'étiquettes chimiques à un endroit spécifique du gène BDNF. Ce lien entre les traumatismes de la vie précoce et une marque biologique spécifique sur le gène était fort et clair, suggérant que les expériences difficiles de l'enfance laissent une empreinte durable et mesurable sur la biologie du cerveau.
Enfin, l'étude a testé l'idée que la biologie puisse être utilisée pour stadifier la maladie. Les stades cliniques étaient réels ; les patients aux stades ultérieurs présentaient davantage d'hospitalisations et des scores de fonctionnement plus bas. Pourtant, aucun des marqueurs biologiques mesurés — ni les niveaux de BDNF, ni les étiquettes d'ADN, ni les marqueurs immunitaires — ne suivait cette progression clinique. Ils ne s'aggravaient pas à mesure que la maladie progressait. Cela indique que tenter de suivre le stade du trouble bipolaire en cherchant une molécule changeante unique dans le sang est probablement une voie sans issue. Au lieu de cela, la biologie du trouble bipolaire semble être un état complexe et multicouche, présent dès le début, façonné par les expériences de la vie précoce et lié au système immunitaire, mais pas un chemin de déclin simple et linéaire. Les chercheurs concluent que la compréhension de cette maladie nécessitera d'observer une combinaison de ces différents signaux ensemble, plutôt que de chercher une seule solution miracle qui changerait au fur et à mesure que la maladie progresse.
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