Peripheral BDNF regulation and inflammation in bipolar disorder: a multimodal study
这项多模态研究表明，双相障碍中外周 BDNF 的失调是一种与特质相关的、多层面的改变，涉及表达量降低、与炎症的正向耦合以及与逆境相关的表观遗传变化，而非临床进展的线性标志。
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双相障碍是一种严重的心理健康状况，其特征是情绪的剧烈波动，从极度亢奋的躁狂期到深度的抑郁发作。几十年来，科学家们一直在寻找一种生物学“指纹”，以解释为什么这种疾病在某些人身上会这样进展，而在另一些人身上则不会。寻找这一线索的核心人物是一种被称为脑源性神经营养因子（BDNF）的蛋白质。你可以将 BDNF 想象成大脑的“肥料”；它有助于神经元的生存、生长和形成新的连接，这对于学习和情绪稳定至关重要。在双相障碍患者中，通常会发现这种蛋白质的水平较低，这表明大脑修复和适应的能力受到了损害。与此同时，研究人员长期以来一直怀疑免疫系统——通常用于对抗感染的系统——可能过度活跃，并产生伤害脑细胞的炎症。此外，基因被开启或关闭的方式（通常受早期生活经历的影响）可能是控制这些生物过程的隐藏开关。一个重大的问题一直是：这些生物学变化是否会随着疾病的恶化而加剧，还是说它们从一开始就存在且保持不变。
来自意大利三个精神医学中心的科研团队致力于回答这个问题。他们观察了 134 名双相障碍患者和 131 名健康个体的生物学特征。他们并没有只关注单一指标，而是采取了综合性的方法，检查了血液中的 BDNF 水平、分析了控制基因读取方式的 DNA 化学标签、检测了携带遗传信息的唾液微小颗粒，并测量了各种炎症标志物。他们根据患者病程的长短和病情的严重程度对患者进行了分组，希望观察生物学特征是否与疾病的临床阶段相匹配。
研究揭示了一个清晰且一致的图景，但结果并非许多人预期的那样。研究人员发现，与健康人群相比，双相障碍患者血液中的 BDNF 水平显著降低。然而，这种缺陷并不是一种随时间推移而逐渐恶化的疾病迹象。相反，即使是在疾病极早期阶段的患者中，也存在这种低水平现象，并且并不会随着疾病的进展而加深。这表明，缺乏这种大脑“肥料”蛋白是该疾病的一种基本特征，是一种从一开始就存在的脆弱性，而不是多年来疾病累积损伤的结果。
令人惊讶的是，研究人员发现 BDNF 的低水平并非由通常使基因沉默的 DNA 化学标签变化所导致。他们检查了基因上可以放置这些标签的 13 个不同位点，却发现患者与健康人之间没有差异。这意味着，虽然该基因产生的蛋白质较少，但通过 DNA 甲基化关闭基因的常规机制并不是罪魁祸首。研究还观察了唾液中已知能调节 BDNF 的小 RNA 分子。虽然其中一种分子在患者体内显示出轻微上升，但这一发现强度不足以被视为确定的规律，而其他分子则完全没有显示出差异。
研究人员确实发现了大脑健康与人体免疫系统之间的强有力联系。在患者身上，BDNF 的水平与几种免疫标志物呈现同步运动趋势：当其中一个上升时，另一个往往也会上升。这表明，大脑的自我修复能力与身体的炎症反应是相互关联的共同状态，而不是炎症单纯地抑制了大脑健康。在免疫标志物中，一种被称为干扰素-伽马（interferon-gamma）的特定物质在患者体内持续偏高，这指向了一种特定的免疫激活，而非普遍的、混乱的炎症。
或许最令人感伤的发现涉及患者的过去。研究发现，那些报告在童年时期遭受过更严重情感忽视或虐待的个体，其 BDNF 基因上的特定位点化学标签水平较低。这种早期生活创伤与基因上特定生物学标记之间的联系既强烈又清晰，表明艰难的童年经历会在大脑的生物学特性上留下持久且可衡量的印记。
最后，研究测试了生物学是否可以用于划分疾病阶段的设想。临床阶段是真实存在的：处于后期阶段的患者确实有更多的住院记录和更低的社会功能评分。然而，研究中测量的任何生物学标志物——无论是 BDNF 水平、DNA 标签还是免疫标志物——都没有遵循这种临床进展过程。它们并未随着疾病的进展而恶化。这表明，试图通过观察血液中单一变化的分子来追踪双相障碍的阶段，很可能是一个死胡同。相反，双相障碍的生物学特征似乎是一个复杂的、多层次的状态，它从一开始就存在，受早期生活经历的影响，并与免疫系统相连，但并不是一条简单的线性衰退路径。研究人员得出结论，理解这种疾病需要综合观察这些不同的信号，而不是寻找一个随疾病进展而变化的“灵丹妙药”。
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