Peripheral BDNF regulation and inflammation in bipolar disorder: a multimodal study
このマルチモーダル研究は、双極性障害における末梢血中BDNFの調節不全が、臨床的な進行を示す線形なマーカーではなく、発現の減少、炎症との正の結合、および逆境に関連したエピジェネティックな変化を伴う、特性に関連した多層的な変容であることを明らかにしている。
原論文は CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/) でライセンスされています。 これは以下の論文のAI生成解説です。著者が執筆または承認したものではありません。技術的な正確性については原論文を参照してください。 免責事項の全文を読む
双極性障害は、激しいエネルギーに満ちた躁状態から深い抑うつ状態へと、気分が劇的に変化することを特徴とする深刻な精神疾患です。何十年もの間、科学者たちは、なぜこの疾患がある人には進行し、ある人にはそうではないのかを説明できる生物学的な「指紋」を探し求めてきました。この探索における中心的な存在が、脳由来神経栄養因子（BDNF）と呼ばれるタンパク質です。BDNFは、脳にとっての「肥料」のようなものだと考えることができます。それはニューロンの生存、成長、そして新しい接続の形成を助けますが、これは学習や感情の安定に不可欠なものです。双極性障害の人々では、このタンパク質のレベルが低くなっていることが多く、これは脳の修復および適応能力が損なわれていることを示唆しています。これと並行して、通常は感染症と戦う免疫系が過剰に反応し、脳細胞を傷つける炎症を引き起こしているのではないかと、研究者たちは長年疑ってきました。さらに、しばしば幼少期の経験によって影響を受ける「遺伝子のスイッチのオン・オフ」の仕組みが、これらの生物学的プロセスを制御する隠れたスイッチである可能性もあります。大きな疑問は、これらの生物学的な変化が病状の悪化とともに悪化していくのか、それとも最初から存在し、一定のままなのかという点でした。
イタリアの3つの精神科センターにわたる研究チームは、双極性障害患者134名と健康な個人131名の生物学を調査することで、この問いに答えようと試みました。彼らは単一の要素を見たのではなく、血液中のBDNFレベルを調べ、遺伝子の読み取り方を制御するDNA上の化学的タグを確認し、遺伝的メッセージを運ぶ唾液中の微粒子を分析し、さまざまな炎症マーカーを測定するという、包括的なアプローチを採用しました。彼らは、生物学的な変化が疾患の臨床段階と一致するかどうかを確認するために、患者を発症期間と症状の重症度に基づいてグループ分けしました。
研究の結果、明確かつ一貫した姿が明らかになりましたが、それは多くの人が予想していたものとは異なるものでした。研究者たちは、双極性障害を持つ人々は、健康な人々と比較して血液中のBDNFレベルが有意に低いことを発見しました。しかし、この欠乏は、時間の経過とともに徐々に悪化していく疾患の兆候ではありませんでした。むしろ、低レベルの状態は、疾患の極めて初期段階にある患者においても認められ、病状が進展しても深まることはありませんでした。このことは、この脳を育むタンパク質の不足が、長年の病気による蓄積されたダメージではなく、この疾患の根本的な特性、すなわち最初から存在する脆弱性であることを示唆しています。
驚くべきことに、研究者たちは、低レベルのBDNFは通常遺伝子を沈黙させるDNAの化学的タグの変化によって引き起こされているのではないことを突き止めました。彼らは、これらのタグが付着し得る遺伝上の13箇所の異なる部位を調査しましたが、患者と健康な人との間に差は見られませんでした。これは、遺伝子がより少ないタンパク質を生成しているものの、DNAメチル化による遺伝子のスイッチを切るという通常のメカニズムが原因ではないことを意味します。また、研究ではBDNFを調節することが知られている唾液中の小さなRNA分子についても調査しました。一つの分子については患者でわずかな増加が見られましたが、その結果は決定的なルールと見なすには十分な強さではなく、他の分子については差が全く見られませんでした。
研究者たちは、脳の健康と身体の免疫系の間の強い結びつきも見出しました。患者においては、BDNFのレベルはいくつかの免疫マーカーと同じ方向に動いていました。つまり、一方が上がると、もう一方も上がる傾向にありました。これは、脳の修復能力と身体の炎症反応が、炎症が単に脳の健康を抑制しているという関係ではなく、共有された状態として結びついていることを示唆しています。免疫マーカーの中では、インターフェロンガンマと呼ばれる特定の指標が患者において一貫して高く、これは一般的な混沌とした炎症ではなく、特定のタイプの免疫活性化を示しています。
おそらく最も切実な発見は、患者たちの過去に関するものでした。研究によると、幼少期に深刻な情緒的ネグレクトや虐待を経験したと報告した個人は、BDNF遺伝子の特定の部位における化学的タグのレベルが低いことが分かりました。この幼少期のトラウマと遺伝子上の特定の生物学的印との間の結びつきは強く明確であり、困難な子供時代の経験が、脳の生物学に永続的で測定可能な刻印を残すことを示唆しています。
最後に、生物学が疾患のステージング（段階判定）に使用できるかどうかの検証が行われました。臨床的なステージは実在しました。つまり、後期のステージにある患者は、入院回数が多く、機能スコアが低い傾向にありました。しかし、測定された生物学的マーカーのいずれも（BDNFレベル、DNAタグ、免疫マーカーのいずれも）、この臨床的な進行に従うことはありませんでした。それらは病状が進むにつれて悪化することはありませんでした。このことは、血液中の単一の変化する分子を探して双極性障害のステージを追跡しようとすることは、おそらく行き止まりであることを示しています。代わりに、双極性障害の生物学は、初期の経験によって形作られ、免疫系と結びついた、複雑で多層的な状態であるように見えます。それは、病気が進行するにつれて変化する「魔法の弾丸」のような単一の分子を探すのではなく、これら異なるシグナルを組み合わせて理解する必要がある、と研究者たちは結論付けています。
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