Repeated influenza vaccination results in blunting rather than back-boosting of antibody responses against A(H3N2) antigens

면역 체계의 체육관

당신의 몸속 면역 체계를 요새를 지키는 고도로 훈련된 보안 팀이라고 상상해 보세요. 새로운 악당(바이러스)이 나타나면, 팀은 이를 저지하기 위한 특정 무기를 만들기 위해 분주히 움직입니다. 때때로 팀은 이전에 봤던 악당과 거의 비슷하게 생긴 악당을 본 적이 있을 수도 있습니다. 그런 경우, 그들은 종종 예전의 설계도를 사용하여 새로운 무기를 빠르게 만들어낼 수 있으며, 이는 그들에게 유리한 출발점을 제공합니다. 이것이 바로 "면역 기억(immunological memory)"의 마법입니다.

매년 과학자들은 독감 바이러스의 '수배 전단'을 업데이트하는데, 이는 악당이 계속해서 가면을 바꾸기 때문입니다(이를 항원 변이 또는 antigenic drift라고 합니다). 안전을 유지하기 위해, 우리는 보안 팀에게 최신 가면을 보여주는 독감 예방 주사를 맞습니다. 과학자들이 던져온 큰 질문은 이것입니다: 만약 매년 이 업데이트를 받는다면 어떤 일이 벌어질까요? 당신의 팀은 어떤 변종에도 대응할 수 있도록 초고도로 훈련될까요, 아니면 지속적인 훈련이 오히려 그들을 혼란스럽게 만들까요? 일부 연구자들은 매년 백신을 맞는 것이 팀으로 하여금 결코 변하지 않는 바이러스의 부분에 집중하도록 훈련시켜, 모든 유형의 독감에 맞서는 슈퍼 솔저를 만들 것이라고 희망했습니다. 반면, 다른 이들은 팀이 새로운 가면을 무시한 채 옛날 가면만 쳐다보는 데 갇혀버릴 것을 우려했습니다. 이 논문은 매년 독감 주사를 맞는 것이 우리를 더 강하게 만드는지, 아니면 실수로 우리의 방어력을 다소 느리게 만드는지를 확인하기 위해 그 미스터리를 파헤칩니다.

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연구: 과도한 연습이 당신을 느리게 만들 때

과학자 팀은 호주의 의료 종사자 그룹을 조사하여 이 문제를 조사하기로 했습니다. 그들은 예방 접종 이력에 따라 이 의료 종사자들을 두 팀으로 나누었습니다: "뉴비(Newbies)"(지난 5년 동안 독감 주사를 맞지 않은 사람들)와 "베테랑(Veterans)"(지난 5년 동안 매년 주사를 맞은 사람들)입니다. 연구진은 모두에게 독감 주사를 놓은 후, 혈액 속의 항체 수준(바이러스를 공격하는 혈액 속의 작은 병사들)이 어떻게 변하는지 관찰했습니다.

그들은 오래된 균주부터 아주 새로운 균주에 이르기까지 25가지 다른 버전의 A(H3N2) 독감 바이러스를 대상으로 혈액을 테스트했습니다. 또한 항체가 단순히 바이러스에 달라붙는지(결합, binding) 아니면 세포 침입을 실제로 차단하는지(혈구 응집 억제, HI 기능)도 확인했습니다.

큰 놀라움: 베테랑들이 더 느렸다
결과는 다소 충격적이었습니다. "뉴비"들은 주사를 맞은 후 강력하고 활기찬 반응을 보였습니다. 그들의 항체 수치는 많은 다양한 바이러스 균주에 대해 크게 상승했습니다. 그러나 5년 동안 매년 백신을 맞았던 사람들인 "베테랑"들은 훨씬 약한 반응을 보였습니다. 그들의 항체 수치는 거의 움직이지 않았습니다.

이것을 체육관에 비유해 봅시다. 당신은 5년 동안 무게를 들어온 사람들이 가장 강할 것이라고 예상할 수도 있습니다. 하지만 이 경우에는 "베테랑"들이 "뉴비"들보다 훨씬 가벼운 무게를 들고 있었습니다. 연구 결과, 반복적인 예방 접종은 면역 반응을 "둔화(blunted)"시키거나 무디게 만들었습니다. 엄청난 폭발적 증가 대신, 베테랑들의 몸은 "이건 전에 본 거야, 전력을 다할 필요 없어"라고 말하는 듯했고, 훨씬 적은 양의 새로운 항체를 생성했습니다.

"슈퍼 솔저" 이론의 기각
이 연구 이전에, 일부 과학자들은 "백 부스팅(back-boosting)" 또는 "항체 포커싱(antibody focusing)"이라고 불리는 희망적인 이론을 가지고 있었습니다. 그들은 매년 백신을 맞음으로써 베테랑들의 면역 체계가 매우 똑똑해져서, 변화하는 부분에 대한 항체는 만들지 않고 결코 변하지 않는 부분("보존된" 부분, conserved parts)에 대한 '슈퍼 항체'를 만들기 시작할 것이라고 생각했습니다. 그들은 이것이 베테랑들이 본 적 없는 독감 균주에 대해서도 더 잘 싸울 수 있게 해줄 것이라고 기대했습니다.

이 논문은 이를 명시적으로 부정합니다. 데이터는 베테랑들이 이러한 "보편적인" 항체를 더 많이 생산하고 있다는 증거가 없음을 보여주었습니다. 사실, 그들의 반응은 전반적으로 넓게 약해져 있었습니다. 그들은 오래된 균주에 대해 더 잘 싸우게 된 것도, 새로운 균주에 대해 더 잘 싸우게 된 것도, 혹은 바이러스의 "보존된" 부분에 대해 더 잘 싸우게 된 것도 아니었습니다. 반복적인 예방 접종이 보존된 에피토프(conserved-epitope) 군대를 만든다는 아이디어는 연구 결과에 의해 뒷받받되지 않았습니다.

왜 이런 일이 일った까?
연구진은 수치를 면밀히 검토했습니다. 그들은 베테랑들이 주사를 맞기 전 이미 가지고 있던 항체량을 조정하더라도 여로 반응이 여전히 약하다는 것을 발견했습니다. 이는 단지 그들이 이미 할 일을 할 만큼 충분한 항체를 가지고 있었기 때문이 아니라, 다른 무언가가 일어나고 있음을 시사합니다.

저자들은 베테랑들의 면역 체계가 루프(loop)에 갇혀 있을 수 있다고 제안합니다. 과거 백신으로부터 얻은 기억이 너무 많기 때문에, 신체가 예전의 설계도를 사용하려고 시도할 수 있다는 것입니다. 하지만 바이러스가 약간 변했기 때문에, 그 예전 설계도는 완벽하게 맞지 않습니다. 면역 체계가 예전의 형태를 억지로 맞추려고 시도하다 보니, 현재의 바이러스를 물리치기 위해 필요한 새롭고 신선한 항체를 만드는 것을 방해하게 되는 것입니다. 이는 마치 2019년의 열쇠로 2024년에 바뀐 문을 열려고 하는 것과 같습니다. 열쇠가 조금 돌아가기는 하지만 문은 열리지 않고, 결국 새 열쇠를 만들려는 노력조차 하지 않게 되는 것과 같습니다.

수치들
연구는 이 차이가 얼마나 큰지에 대해 매우 구체적이었습니다. 연구진은 "뉴비"(0-Prior 그룹)가 "베테랑"(5-Prior 그룹)에 비해 항체 수치가 2.6배 더 크게 증가했다고 계산했습니다. 더 쉽게 말하면, 베테렌의 항체 수치가 1만큼 올라갈 때, 뉴비는 2.6만큼 올라갔다는 뜻입니다.

그들은 또한 사람들이 얼마나 많은 다양한 바이러스 균주를 물리칠 수 있는지도 살펴보았습니다. 2020년에 뉴비들은 세포 배양 바이러스의 **51%**와 난류(egg-grown) 바이러스의 **73%**에 대해 "혈청 전환(seroconvert)"(즉, 항체가 효과를 낼 만큼 높게 상승함)을 달성했습니다. 반면 베테랑들은 세포 배양 바이러스의 3%, 난류 바이러스의 **6%**에 대해서만 혈청 전환을 보였습니다. 이는 엄청난 성능 저하입니다.

바이러스의 "줄기(Stem)" 부분은 어떠했나?
과학자들은 또한 베테랑들이 바이러스의 "줄기"(변하지 않는 부분)를 표적으로 하는 항체를 만드는지도 확인했습니다. 그들은 항체가 이 줄기에 달라붙는지 보기 위해 특수 테스트(ELISA)를 사용했습니다. 결과는 역시 "아니오"였습니다. 베테른들은 주사를 맞기 전에는 (이미 경험했기 때문에) 줄기에 달라붙는 항체 수치가 높았지만, 새로운 주사를 맞은 후에도 이러한 항체를 더 많이 생성하지는 못했습니다. 반응은 평탄했습니다.

결론
이 연구는 A(H3N2) 독감 균주에 대해 매년 백신을 맞는 것이 몇 년간 건너뛰는 것보다 오히려 면역 반응을 덜 민감하게 만들 수 있음을 시사합니다. 이것은 변하지 않는 바이러스 부분에 대한 "슈퍼 면역"을 만들어내는 것처럼 보이지 않습니다. 대신, 전반적인 반응을 둔화시키는 것으로 보입니다.

저자들은 왜 이런 일이 발생하는지 아직 정확히 모른다고 조심스럽게 밝히고 있습니다. 그들은 이것이 신체의 기억 세포가 어떻게 행동하는지와 관련이 있을 것이라고 추측합니다. 아마도 세포들이 필요한 "병사 공장"(형질세포, plasmablasts)으로 변하지 못하고 있는 것일 수 있습니다. 그들은 이 퍼즐을 풀기 위해 세포 자체를 조사하는 작업을 계속 진행하고 있습니다. 하지만 현재로서는 분명한 메시지는 다음과 같습니다: A(H3N2)에 대한 반복적인 예방 접종은 항체 반응을 강화하기보다는 오히려 둔화시키는 것으로 보입니다.