Repeated influenza vaccination results in blunting rather than back-boosting of antibody responses against A(H3N2) antigens

Das Gedächtnis-Fitnessstudio des Immunsystems

Stellen Sie sich das Immunsystem Ihres Körpers wie ein hochtrainiertes Sicherheitsteam vor, das eine Festung bewacht. Wenn ein neuer Bösewicht (ein Virus) auftaucht, trommelt das Team zusammen, um eine spezifische Waffe zu bauen, um ihn zu stoppen. Manchmal hat das Team schon einmal einen Bösewicht gesehen, der dem neuen fast ähnlich sieht. In diesen Fällen können sie oft ihre alten Baupläne nutzen, um schnell eine neue Waffe zu bauen, was ihnen einen Vorsprung verschafft. Das ist die Magie des „immunologischen Gedächtnisses“.

Jedes Jahr aktualisieren Wissenschaftler die „Steckbriefe“ für das Grippevirus, weil der Bösewicht ständig seine Maske wechselt (ein Prozess, der als antigene Drift bezeichnet wird). Um sicher zu bleiben, lassen wir uns gegen die Grippe impfen, was unserem Sicherheitsteam die neueste Maske zeigt. Die große Frage, die sich Wissenschaftler gestellt haben, lautet: Was passiert, wenn man dieses Update jedes einzelne Jahr erhält? Wird Ihr Team dadurch supertrainiert und bereit für jede Variation, oder verwirrt das ständige Training es tatsächlich? Einige Forscher hofften, dass die jährliche Impfung das Team darauf trainieren würde, sich auf die Teile des Virus zu konzentrieren, die sich niemals ändern, was es zu einem Super-Soldaten gegen alle Grippetypen machen würde. Andere wiederum befürchteten, dass das Team vielleicht nur noch auf die alten Masken starrt und die neuen ignoriert. Diese Arbeit taucht in dieses Geheimnis ein, um zu sehen, ob die jährliche Grippeschutzimpfung uns stärker macht oder ob sie unsere Abwehr versehentlich etwas träge macht.

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Die Studie: Wenn zu viel Übung Sie träge macht

Ein Team von Wissenschaftlern beschloss, dies zu untersuchen, indem sie eine Gruppe von Gesundheitsfachkräften in Australien untersuchten. Sie teilten diese Fachkräfte basierend auf ihrer Impfgeschichte in zwei Teams auf: die „Neulinge“ (die in den letzten fünf Jahren keine Grippeschutzimpfung erhalten hatten) und die „Veteranen“ (die in jedem der letzten fünf Jahre eine erhalten hatten). Die Forscher gaben dann allen eine Grippeimpfung und beobachteten, was mit ihren Antikörperspiegeln geschah – den winzigen Soldaten in ihrem Blut, die das Virus bekämpfen.

Sie testeten das Blut gegen 25 verschiedene Versionen des A(H3N2)-Griusevirus, das von alten Stämmen bis hin zu brandneuen reicht. Sie prüften auch, ob die Antikörper nur an das Virus banden (Bindung) oder es tatsächlich daran hinderten, in Zellen einzudringen (eine Funktion namens Hämagglutinationshemmung oder HI).

Die große Überraschung: Die Veteranen waren langsamer
Die Ergebnisse waren ein wenig schockierend. Die „Neulinge“ zeigten eine starke, energetische Reaktion nach ihrer Impfung. Ihre Antikörperspiegel stiegen gegen viele verschiedene Virusstämme signifikant an. Die „Veteranen“ jedoch – die Menschen, die in den letzten fünf Jahren jedes Jahr geimpft worden waren – zeigten eine viel schwächere Reaktion. Ihre Antikörperspiegel bewegten sich kaum.

Denken Sie an ein Fitnessstudio. Man würde erwarten, dass die Menschen, die seit fünf Jahren Gewichte heben, die Stärksten sind. Aber in diesem Fall hoben die „Veteranen“ viel leichtere Gewichte als die „Neulinge“. Die Studie fand heraus, dass die wiederholte Impfung die Immunreaktion „abflachte“ oder abstumpfte. Anstatt eines massiven Boosts schien der Körper der Veteranen zu sagen: „Das haben wir schon mal gesehen, da müssen wir nicht voll durchgreifen“, und sie produzierten weit weniger neue Antikörper.

Die „Super-Soldaten“-Theorie widerlegt
Vor dieser Studie hatten einige Wissenschaftler eine hoffnungsvolle Theorie namens „Back-Boosting“- oder „Antibody Focusing“-Hypothese. Sie dachten, dass das jährliche Impfen die Immunsysteme der Veteranen vielleicht so klug machen würde, dass sie aufhören würden, Antikörper gegen die wechselnden Teile des Virus zu bilden, und statfangen würden, Super-Antikörper gegen die Teile zu produzieren, die sich nie ändern (die „konservierten“ Teile). Sie hofften, dass dies die Veteranen besser im Kampf gegen jeden Griuestamm machen würde, selbst gegen solche, die sie noch nicht gesehen hatten.

Die vorliegende Arbeit schließt dies explizit aus. Die Daten zeigten keine Belege dafür, dass die Veteranen mehr dieser „universellen“ Antikörper produzierten. Tatsächlich war ihre Reaktion in der Breite schwächer. Sie wurden weder besser im Kampf gegen alte Stämme, noch gegen neue Stämme oder gegen die „konservierten“ Teile des Virus. Die Idee, dass wiederholte Impfungen eine super-fokussierte Armee gegen konservierte Epitope schaffen, wurde durch die Ergebnisse nicht gestützt.

Warum geschah dies?
Die Forscher untersuchten die Zahlen genau. Sie fanden heraus, dass die Reaktion auch dann noch schwach war, wenn sie die Menge der Antikörper, die die Veteranen bereits vor der Spritze hatten, berücksichtigten. Dies deutet darauf hin, dass es nicht nur daran liegt, dass sie bereits genug Antikörper für die Aufgabe hatten; etwas anderes geht hier vor.

Die Autoren vermuten, dass die Immunsysteme der Veteranen in einer Schleife „feststecken“ könnten. Da sie so viel Gedächtnis von vergangenen Impfungen haben, versucht ihr Körper möglicherweise, jene alten Baupläne zu verwenden. Da sich das Virus jedoch leicht verändert hat, passen diese alten Baupläne nicht perfekt. Das Immunsystem versucht vielleicht, die alte Passform zu erzwingen, was verhindert, dass es die neuen, frischen Antikörper bildet, die zur Bekämpfung des aktuellen Virus nötig sind. Es ist, als versuche man, mit einem Schlüssel von 2019 eine Tür zu öffnen, die 2024 geändert wurde; der Schlüssel dreht sich ein wenig, aber er öffnet die Tür nicht, und man macht sich nicht die Mühe, einen neuen Schlüssel zu fertigen.

Die Zahlen
Die Studie war sehr spezifisch darüber, wie groß dieser Unterschied war. Die Forscher berechneten, dass die „Neulinge“ (0-Prior-Gruppe) einen 2,6-fach höheren Anstieg ihrer Antikörperspiegel im Vergleich zu den „Veteranen“ (5-Prior-Gruppe) aufwiesen. Einfacher ausgedrückt: Wenn die Antikörperspiegel der Veteranen um 1 Einheit stiegen, stiegen die der Neulinge um 2,6 Einheiten.

Sie untersuchten auch, wie viele verschiedene Virusstämme die Menschen bekämpfen konnten. Im Jahr 2020 konnten die Neulinge gegen 51 % der in Zellkulturen gezüchteten Viren und gegen 73 % der in Hühnereiern gezüchteten Viren „serokonvertieren“ (was bedeutet, dass ihre Antikörper hoch genug anstiegen, um effektiv zu sein). Die Veteranen hingegen konnten nur gegen 3 % der in Zellkulturen gezüchteten Viren und gegen 6 % der in Hühnereiern gezüchteten Viren serokonvertieren. Das ist ein massiver Leistungsabfall.

Was ist mit dem „Stiel“ des Virus?
Die Wissenschaftler prüften auch, ob die Veteranen Antikörper bildeten, die auf den „Stiel“ (Stem) des Virus abzielen (den Teil, der sich nicht viel ändert). Sie verwendeten einen speziellen Test (ELISA), um zu sehen, ob die Antikörper an diesen Stiel banden. Auch hier war die Antwort: Nein. Zwar hatten die Veteranen vor der Spritze bereits hohe Mengen an Antikörpern, die am Stiel hafteten (weil sie ihn schon einmal gesehen hatten), aber ihr Körper produzierte nach der neuen Spritze nicht mehr dieser Antikörper. Die Reaktion verlief flach.

Das Fazit
Diese Studie legt nahe, dass für den A(H3N2)-Griuestamm die jährliche Impfung das Immunsystem tatsächlich weniger reaktionsfähig machen kann, als wenn man einige Jahre auslassen würde. Es scheint keine „Super-Immunität“ gegen die Teile des Virus zu erzeugen, die gleich bleiben. Stattdessen scheint es die gesamte Reaktion abzuschwächen.

Die Autoren sagen vorsichtig, dass sie noch nicht genau wissen, warum dies geschieht. Sie vermuten, dass es mit der Art und Weise zusammenhängen könnte, wie sich die Gedächtniszellen im Körper verhalten – vielleicht verwandeln sie sich nicht in die „Soldaten-Fabriken“ (Plasmoblasten), die sie sein müssten. Sie arbeiten derzeit intensiver daran, die Zellen selbst zu untersuchen, um dieses Rätsel zu lösen. Aber für den Moment ist die klare Botschaft: Eine wiederholte Impfung gegen A(H3N2) scheint die Antikörperreaktion eher abzustumpfen als zu superchargen.