Repeated influenza vaccination results in blunting rather than back-boosting of antibody responses against A(H3N2) antigens

免疫システムのトレーニングジム

あなたの体の免疫システムを、要塞を守る高度に訓練されたセキュリティチームだと想像してみてください。新しい悪党（ウイルス）が現れると、チームはそれを阻止するための特定の武器を作るために奔走します。時には、チームが以前に、その新しい悪党と「よく似た」悪党を見たことがある場合もあります。そのような場合、彼らは古い設計図を使って新しい武器を素早く作り上げることができ、それが先行 advantage（アドバンテージ）となります。これが「免疫学的記憶」の魔法です。

毎年、科学者たちはインフルエンザウイルスの「指名手配書」を更新しています。なぜなら、悪党が仮面を変え続けるからです（これは抗原変異と呼ばれるプロセスです）。安全を確保するために、私たちは最新の仮面をセキュリティチームに見せるためのインフルエンザワクチンを接種します。科学者たちがずっと問い続けてきた大きな疑問は、「もし毎年このアップデートを受け続けたらどうなるのか？」ということです。チームはあらゆる変異に対して超訓練され、準備万端になるのでしょうか？ それとも、絶え間ない訓練が実は彼らを混乱させてしまうのでしょうか？ 一部の研究者は、毎年ワクチンを接種することで、チームがウイルスの「決して変わらない部分」に焦点を当てるように訓練され、あらゆる型のインフルエンザに対するスーパーソルジャーになると期待していました。一方で、チームが古い仮面ばかりを見て、新しいものを見逃してしまうのではないかと心配する人々もいました。この論文は、その謎を解明するために、ワクチンの継続的な接種が私たちを強くするのか、それとも図らずも防御力を鈍らせてしまうのかを調査しています。

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研究：練習しすぎると動きが鈍くなる？

ある科学者チームは、オーストラリアの医療従事者のグループを対象に、この問題を調査することにしました。彼らは、ワクチンの接種歴に基づいて、これらの作業員を2つのチームに分けました。「ニュービー（新人）」グループ（過去5年間にインフルエンザワクチンを接種していない人）と、「ベテラン」グループ（過去5年間、毎年接種してきた人）です。研究者たちは全員にインフルエンザワクチンを接種し、彼らの抗体レベル（ウイルスと戦う血液中の小さな兵士）に何が起こるかを観察しました。

彼らは、古い株から最新の株に至るまで、25種類の異なるA(H3N2)型インフルエンザウイルスに対して血液をテストしました。また、抗体が単にウイルスに付着している（結合）だけなのか、それとも細胞への侵入を実際にブロックしているのか（血球凝集抑制、またはHIと呼ばれる機能）も確認しました。

大きな驚き：ベテランは反応が遅かった
結果は少し衝撃的なものでした。「ニュービー」は、接種後に強力でエネルギッシュな反応を示しました。彼らの抗体レベルは、多くの異なるウイルス株に対して大幅に上昇しました。しかし、「ベテラン」――つまり5年間毎年ワクチンを接種してきた人々――は、はるかに弱い反応を示しました。彼らの抗体レベルはほとんど動きませんでした。

これはジムに例えると分かりやすいでしょう。5年間ウェイトリフティングを続けてきた人は、より強くなっていると予想されるかもしれません。しかし、このケースでは、「ベテラン」は「ニュービー」よりもずっと軽い重さを持ち上げていたのです。研究によると、繰り返しのワクチン接種は、免疫反応を「鈍化（ブランチング）」させ、あるいは鈍らせてしまうことが分かりました。劇的なブーストを得る代わりに、ベテランの体は「これは前にも見たことがある、全力でやる必要はない」と言っているかのようで、新しい抗体をはるかに少なくしか生成しませんでした。

「スーパーソルジャー」説の否定
この研究の前には、一部の科学者が「バックブースティング（後方ブースト）」または「抗体フォーカシング（抗体集中）」と呼ばれる希望に満ちた理論を持っていました。彼らは、毎年ワクチンを接種することで、ベテランの免疫システムがより賢くなり、変化する部分に対する抗体を作るのをやめて、決して変わらない部分（保存領域）に対する「スーパー抗体」を作り始めるのではないかと考えました。これにより、ベテランは未経験のインフルエンザ株に対しても、あらゆる株をより良く戦えるようになると期待されていたのです。

この論文は、これを明確に否定しています。データは、ベテランがこれらの「ユニバーサル（普遍的）」な抗体をより多く生成しているという証拠はないことを示しました。実際には、彼らの反応は全体的に弱まっていました。彼らは古い株に対しても、新しい株に対しても、あるいはウイルスの「保存された部分」に対しても、より優れた能力を獲得したわけではありませんでした。「繰り返しのワクチン接種が、保存されたエピトープに特化した軍隊を作り出す」というアイデアは、今回の知見では支持されませんでした。

なぜこのようなことが起きたのか？
研究者たちは数値を注意深く分析しました。ベテランが接種前にすでに持っていた抗体量を調整しても、反応は依然として弱かったことが分かりました。これは、単に「仕事をするのに十分な抗体をすでに持っていた」ということではなく、他に何かが起きていることを示唆しています。

著者らは、ベテランの免疫システムがループに「陥って」いるのではないかと示唆しています。過去のワクチンによる記憶を多く持っているため、体はそれらの古い設計図を使おうとしているのかもしれません。しかし、ウイルスがわずかに変化しているため、それらの古い設計図は完璧には適合しません。免疫システムは古い適合を無理に押し付けようとし、それが現在のウイルスと戦うために必要な新しい新鮮な抗体を作ることを妨げている可能性があります。これは、2019年の鍵を使って、2024年に変更されたドアを開けようとしているようなものです。鍵は少し回りますが、ドアは開きません。そして、あなたは新しい鍵を作ることもありません。

数値の詳細
この研究は、その差がどの程度であったかについても非常に具体的でした。研究者たちは、「ニュービー（既往なし群）」が「ベテラン（5回既往あり群）」と比較して、抗体レベルにおいて2.6倍大きい増加を示したことを算出しました。簡単に言えば、ベテランの抗体レベルが1ユニット上がったとき、ニュービーは2.6ユニット上がったということです。

彼らはまた、人々がどれだけの異なるウイルス株を撃退できるかも調べました。2020年、ニュービーは細胞培養されたウイルスの51%、および卵培養されたウイルスの73%に対して「セロコンバージョン（血清陽転：抗体レベルが効果的なレベルまで上昇すること）」を起こしました。一方、ベテランは、細胞培養ウイルスに対してはわずか3%、卵培養ウイルスに対してはわずか**6%**しかセロコンバージョンを起こしませんでした。これは劇的なパフォーマンスの低下です。

ウイルスの「ステム（柄）」部分はどうか？
科学者たちは、ベテランがウイルスの「ステム（あまり変化しない部分）」を標的とする抗体を作っているかどうかも確認しました。彼らは、抗体がこのステムに付着しているかどうかを見るために、特別なテスト（ELISA）を用いました。ここでも、答えは「ノー」でした。ベテランは接種前にステムに対する抗体を高いレベルで持っていた（以前に見たことがあるため）ものの、新しい接種後にこれらの抗体をさらに「産生」することはありませんでした。反応は横ばいでした。

結論
この研究は、A(H3N2)型インフルエンザに対しては、数年間ワクチンをスキップするよりも、毎年ワクチンを接種し続ける方が、かえって免疫システムを反応しにくくさせる可能性があることを示唆しています。それは、ウイルスの変わらない部分に対する「スーパー免疫」を作り出すようには見えません。むしろ、全体的な反応を減衰させているようです。

著者らは、なぜこのようなことが起こるのか、正確な理由はまだ分かっていないと慎重に述べています。彼らは、体内のメモリー細胞の振る舞いに関連しているのではないかと疑っています。おそらく、細胞が（抗体を産生する）「兵士工場（プラスマブラスト）」へと十分に分化できていないのかもしれません。彼らは現在、このパズルを解くために、細胞そのものを詳しく調べるさらなる研究を行っています。しかし、現時点での明確なメッセージは、A(H3N2)に対する繰り返しのワクチン接種は、抗体反応を強化するのではなく、むしろ鈍らせるように見えるということです。