Repeated influenza vaccination results in blunting rather than back-boosting of antibody responses against A(H3N2) antigens

免疫系统的记忆健身房

想象一下，你身体的免疫系统就像一支守护堡垒的高级训练保安队。当一个新的反派（病毒）出现时，这支队伍会迅速行动，制造出一种特定的武器来阻止它。有时，这支队伍以前见过长得非常像这个新反派的角色。在这种情况下，他们通常可以利用旧的蓝图快速制造出新武器，从而获得领先优势。这就是“免疫记忆”的神奇之处。

每年，科学家都会更新流感病毒的“通缉令”，因为反派一直在更换面具（这个过程被称为抗原漂移）。为了保持安全，我们会接种流感疫苗，向我们的保安队展示最新的面具。科学家们一直提出的一个大问题是：如果你每年都进行这种更新，会发生什么？你的队伍会变得超级训练有素，能够应对任何变化，还是这种不断的训练实际上让他们感到困惑？一些研究人员曾希望，通过逐年接种疫苗，可以训练这支队伍去专注于病毒中那些永不改变的部分，从而打造出一支对抗所有流感类型的超级战士。另一些人则担心，队伍可能会陷入盯着旧面具看、而忽略了新面具的困境。本文将深入探讨这个谜团，看看接种流感疫苗是否会让我们的防御能力变得更强，或者是否在无意中让我们的防御变得有些迟钝。

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研究：当练习过度导致迟钝

一组科学家决定通过观察澳大利亚的一群医护人员来调查这个问题。他们根据疫苗接种史将这些工作人员分为两组：“新手”（在过去五年内未接种过流感疫苗）和“老兵”（在过去五年中每年都接种了流感疫苗）。研究人员随后为每个人接种了流感疫苗，并观察了他们的抗体水平——即血液中对抗病毒的微小士兵。

他们测试了血液对25种不同版本的A(H3N2)流感病毒的反应，涵盖了从旧毒株到全新的毒株。他们还检查了抗体仅仅是粘附在病毒上（结合），还是实际上阻断了病毒进入细胞（一种功能，称为血凝抑制作用，简称HI）。

大惊喜：老兵们变慢了
结果令人有些震惊。“新手”在接种疫苗后表现出了强劲且充满活力的反应。他们的抗体水平针对许多不同的病毒毒株都有显著提升。然而，“老兵”——即那些连续五年每年都接种疫苗的人——表现出的反应要弱得多。他们的抗体水平几乎没有波动。

这就像是一个健身房。你可能会预期，那些举重五年的人会比别人更强壮。但在这种情况下，“老兵”举起的重量比“新手”轻得多。研究发现，重复接种疫苗实际上“削弱”或钝化了免疫反应。他们并没有获得巨大的提升，相反，老兵们的身体似乎在说：“我们以前见过这个，没必要全力以赴，”于是产生的抗体也少得多。

排除“超级战士”理论
在这项研究之前，一些科学家提出了一个充满希望的理论，称为“回补”（back-boosting）或“抗体聚焦”（antibody focusing）假说。他们认为，通过每年接种疫苗，老兵们的免疫系统会变得非常聪明，从而不再针对不断变化的病毒部分制造抗体，而是开始针对那些永不改变的部分（“保守”部分）制造超级抗体。他们希望这能让老兵们更好地对抗任何流感毒株，甚至是他们从未见过的毒株。

本文明确排除了这一点。数据表明，没有任何证据显示老兵们正在产生更多的这些“通用型”抗体。事实上，他们的反应在整体范围内都是较弱的。他们并没有在对抗旧毒株、新毒株或病毒的“保守”部分方面变得更好。那种认为重复接种疫苗会创造一支高度聚焦于保守表位的军队的想法，并未得到研究结果的支持。

为什么会这样？
研究人员仔细分析了数据。他们发现，即使在调整了老兵在接种前已有的抗体水平后，其反应仍然很弱。这表明，不仅仅是因为他们已经拥有足够的抗体来完成任务，而是发生了其他情况。

作者认为，老兵们的免疫系统可能正陷入一个循环。由于拥有来自过去疫苗的大量记忆，他们的身体可能试图使用那些旧的蓝图。然而，由于病毒发生了细微变化，那些旧的蓝图并不完美契合。免疫系统可能在试图强行套用旧的匹配方式，这阻碍了它制造出对抗当前病毒所需的崭新抗体。这就像试图用2019年的钥匙去开一把在2024年更换过的门锁；钥匙能转动一点点，但打不开门，于是你就懒得再去制作一把新钥匙。

数据统计
这项研究对于差异的大小给出了非常具体的说明。研究人员计算出，“新手”（0-先验组）的抗体水平增长幅度是“老兵”（5-先验组）的 2.6倍。简单来说，如果老兵的抗体水平上升了1个单位，新手的抗体水平则上升了2.6个单位。

他们还观察了人们可以对抗多少种不同的病毒毒株。在2020年，新手能够针对 51% 的细胞培养病毒和 73% 的禽蛋培养病毒实现“血清转化”（意味着他们的抗体水平上升到了足以产生效力的程度）。相比之下，老兵仅能针对 3% 的细胞培养病毒和 6% 的禽蛋培养病毒实现血清转化。这是一个巨大的性能下降。

关于病毒“柄部”的情况如何？
科学家们还检查了老兵是否产生了针对病毒“柄部”（即变化不大的部分）的抗体。他们使用了专门的检测方法（ELISA）来观察抗体是否粘附在这个柄部上。结果依然是：没有。虽然老兵在接种前就有高水平的抗体粘附在柄部上（因为他们以前见过），但他们在接种新疫苗后并没有产生更多的这类抗体。其反应曲线是平坦的。

总结
这项研究表明，对于A(H3N2)流感毒株，每年接种疫苗可能会让你的免疫系统比跳过几年接种疫苗时反应更弱。它似乎并没有创造出一种针对病毒不变部分的“超级免疫力”。相反，它似乎削弱了整体反应。

作者谨慎地表示，他们目前还不完全清楚这究竟是为什么发生的。他们怀疑这可能与体内记忆细胞的行为有关——也许这些细胞无法转化为所需的“士兵工厂”（浆细胞）。他们目前正在进行更多关于细胞本身的研究，以解开这个谜团。但就目前而言，明确的信息是：针对A(H3N2)的重复接种似乎是在钝化而非强化抗体反应。