Methods for Development and Validation of Individual- Level Clinical Prediction Models for Multi-State Processes: A Methodological Scoping Review
이 방법론적 범위 검토(scoping review)는 다상 과정(multi-state processes)에 대한 개인 수준의 임상 예측 모델 개발 및 검증에 관한 105편의 연구를 체계적으로 요약하며, 마르코프 과정(Markov processes)을 위한 모델 명세화 측면에서의 상당한 진전을 강조하는 동시에 표본 크기 결정, 결측치 처리, 그리고 포괄적 검증과 같은 영역에서의 결정적인 공백을 식별한다.
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의학의 세계에서 미래를 예측하는 것은 끊임없는 도전입니다. 의사들은 종종 향후 10년 내에 심장마비가 발생할 가능성과 같이 단일 사건이 일어날 확률을 추정하는 도구에 의존합니다. 이러한 도구들은 연령, 체중, 흡연 습관과 같은 환자의 현재 정보를 바탕으로 위험 점수를 계산합니다. 그러나 인간의 건강은 결코 직선적인 형태가 아닙니다. 환자들은 시간이 흐름에 따라 서로 다른 여러 건강 상태를 거치게 됩니다. 사람은 건강하다가, 만성 질환을 앓게 되고, 그다음에는 합병증을 겪으며, 최종적으로는 종말 단계에 도달할 수 있습니다. 때때로 이러한 사건들은 서로 경쟁하기도 합니다. 어떤 환자는 다른 질환이 발생하기도 전에 특정 원인으로 사망할 수 있기 때문입니다. 이러한 복잡한 여정을 이해하기 위해 과학자들은 다상 모델(multi-state model)이라는 프레임워크를 사용합니다. 이것을 환자가 이동하는 전체 경로를 추적하는 지도라고 생각해보십시오. 이 지도는 단순히 하나의 목적지만을 보여주는 것이 아니라, 환자가 거치는 정거장들과 그곳에 도착하는 순서까지도 포함합니다. 목표는 이 지도를 사용하여 개인의 구체적인 미래, 즉 단순히 병에 걸릴지 여부뿐만 아니라 다음에 어떤 상태가 될 것이며 그 상태에 얼마나 오래 머물 것인지까지 예측하는 것입니다.
맨체스터 대학교의 연구팀은 최근 과학계가 개별 환자를 위한 이러한 예측 지도를 얼마나 잘 구축하고 있는지 조사했습니다. 그들은 기존 연구들을 포괄적으로 검토하여, 이러한 복잡한 모델을 생성하고 테스트하는 데 사용할 수 있는 방법들이 무엇인지 확인했습니다. 연구진은 수천 편의 학술 논문을 검색하였으며, 개인별 위험에 초점을 맞추지 않거나 공간적 패턴과 같은 특정 유형의 데이터만을 다루는 논문들은 제외했습니다. 엄격한 선별 과정을 거친 끝에, 그들은 이러한 다상 예측 모델을 구축하거나 테스트하는 새로운 방법들을 제시하는 105편의 연구를 식출해냈습니다. 그들의 조사는 어떤 분야는 강하지만 어떤 분야는 놀라울 정도로 조용한 지형을 드러냈습니다.
검토 결과, 대부분의 작업은 마르코프 과정(Markov process)이라고 알려진 특정 유형의 모델에 집중되어 있었습니다. 이 접근 방식에서는 다음 단계에 대한 예측이 환자의 현재 상태에만 의존하며, 환자가 그 상태에 얼마나 오래 있었는지 또는 어떤 경로를 통해 그곳에 도달했는지는 무시합니다. 연구진은 마르코프 모델 개발에 전념한 55편의 논문을 찾아냈습니다. 이 연구들은 가장 중요한 환자 요인을 선택하는 방법과 모델을 데이터에 적합시키는 방법 등 수학적 처리를 위한 다양한 기법을 제공했습니다. 또한 현재 상태에 머무는 시간이 중요하게 작용하는 준마르코프(semi-Markov) 모델을 탐구한 18편의 논문과, 환자의 여정 전체의 이력을 고려하는 비마르코프(non-Markov) 모델에 관한 14편의 논문도 있었습니다. 어떠한 프로세스 작동 방식에 대한 특정 가정도 의존하지 않는 방법을 제안한 논문은 총 11편이었으며, 7편의 논문은 전체 여정을 단계별로 모델링하지 않고 특정 미래 시점의 위험을 추정하는 의사값(pseudo-values) 기법에 집중했습니다.
이러한 모델을 구축하는 데 있어서의 진전에도 불구하고, 연구진은 파이프라인의 나머지 부분에서 상당한 공백을 발견했습니다. 과학자들이 이러한 복잡한 모델을 구축하는 많은 방법을 개발했지만, 모델을 신뢰성 있게 구축하는 데 필요한 적절한 데이터 양을 결정하는 방법을 다룬 연구는 매우 적었습니다. 모델 구축에 초점을 맞춘 105편의 논문 중 다상 예측을 위해 필요한 표본 크기를 계산하는 방법을 제시한 논문은 단 하나도 없었습니다. 마찬가지로, 환자 정보가 불완전한 경우 발생하는 흔한 문제인 결측 데이터 문제를 다룬 논문은 단 두 편뿐이었습니다. 또한 연구진은 이 모델들을 정의하는 복잡한 사건의 순서 속에서 누락된 정보를 처리하는 방법에 대한 지침이 부족하다는 점을 강조했습니다.
가장 눈에 띄는 발견은 검증(validation)에 관한 연구의 희소성이었습니다. 예측의 세계에서 검증이란 모델이 실제 세상에서 실제로 작동하는지 확인하는 과정입니다. 연구진은 이러한 다상 모델을 검증하는 방법에 초점을 맞춘 연구가 단 4편뿐이라는 것을 발견했습니다. 이 소수의 논문들은 모델이 고위험군과 저위험군 환자를 얼마나 잘 구별하는지, 또는 예측된 확률이 현실과 얼마나 정확하게 일치하는지를 살펴보았습니다. 저자들은 우리가 모델을 구축하는 많은 도구를 가지고 있지만, 특히 여러 가지 서로 다른 건강 상태에 걸쳐 성능을 평가하는 데 있어서는 이를 테스트할 강력한 방법이 부족하다고 언급했습니다.
이 검토는 복잡한 건강 여정을 설명하기 위한 수학적 기제는 발전했지만, 이러한 모델을 임상 현장에서 안전하고 신뢰할 수 있게 사용하기 위해 필요한 실질적인 도구들은 여전히 미비한 상태라고 결론짓습니다. 연구진은 향후 연구가 이러한 공백을 메우는 것을 우선순위에 두어야 한다고 제안합니다. 과학자들은 얼마나 많은 데이터가 필요한지, 누락된 정보를 어떻게 처리할지, 그리고 가장 결정적으로, 이 모델들을 환자 진료에 사용하기 전에 어떻게 엄격하게 테스트할지에 대한 더 나은 방법들을 만들어내야 합니다. 이러한 요소들이 갖춰지기 전까지, 복잡한 질병에 대해 정밀하고 개별화된 예측을 제공하기 위해 다상 모델을 활용하려는 약속은 절반의 실현에 머물러 있습니다.
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