Methods for Development and Validation of Individual- Level Clinical Prediction Models for Multi-State Processes: A Methodological Scoping Review
这项方法学范围综述系统地总结了关于多状态过程个体层面临床预测模型开发与验证的105项研究，强调了在马尔可夫过程模型设定方面取得的实质性进展，同时指出了在样本量确定、缺失数据处理以及全面验证等领域的关键空白。
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在医学领域，预测未来是一个不断的挑战。医生经常依赖于能够估计单一事件发生概率的工具，例如未来十年内发生心脏病的可能性。这些工具利用患者当前的各种信息——如年龄、体重或吸烟习惯——来计算风险评分。然而，人类的健康很少是一条直线。患者往往会随着时间的推移经历一系列不同的健康状态。一个人可能很健康，然后发展出一种慢性疾病，接着遭受并发症，最后进入终末状态。有时，这些事件会相互竞争；患者可能会死于某种原因，而在另一种疾病发展之前。为了理解这些复杂的旅程，科学家使用一种称为多状态模型（multi-state model）的框架。可以将它想象成一张地图，它不仅追踪单一的目的地，还追踪患者所经过的整个路径，包括他们停留的站点以及到达站点的顺序。其目标是利用这张地图来预测个人的特定未来：不仅是他们是否会生病，而是他们下一步会处于什么状态，以及可能会在该状态下停留多久。
曼彻斯特大学的一个研究小组最近致力于调查科学界在为个体患者构建这些预测地图方面做得如何。他们对现有的研究进行了全面回顾，以了解用于创建和测试这些复杂模型的可用方法。研究人员检索了数千篇学术论文，过滤掉了那些不关注个体风险或仅涉及空间模式等特定类型数据的论文。经过严格的筛选过程，他们确定了 105 项关于构建或测试这些多状态预测模型新方法的研究。他们的调查揭示了一个在某些领域很强，但在其他领域却异常沉寂的现状。
研究发现，大部分工作都集中在一种被称为马尔可夫过程（Markov process）的特定模型上。在这种方法中，对下一步发生的预测仅取决于患者当前的状态，而忽略了他们在该状态下停留了多久，或者通过什么路径到达那里。研究人员找到了 55 篇致力于开发这些马尔可夫模型方法的论文。这些研究提供了处理数学问题的各种技术，包括选择最重要的患者因素的方法以及将模型拟合到数据中的方法。此外，还有 18 篇论文探讨了半马尔可夫模型（semi-Markov models），即在其中当前状态的停留时间至关重要；以及 14 篇关于非马尔可夫模型（non-Markov models）的论文，后者考虑了患者旅程的完整历史。还有较少数量的研究（共 11 篇）提出了不依赖于任何特定过程假设的方法，另有 7 篇论文专注于一种称为伪值（pseudo-values）的技术，该技术通过估算特定未来时间的风险，而不进行对整个旅程的逐步建模。
尽管在构建模型方面取得了进展，但研究人员发现整个流程中的其余部分存在显著空白。虽然科学家已经开发了许多构建这些复杂模型的方法，但很少有研究探讨如何确定构建它们所需的正确数据量。在 105 篇专注于开发的论文中，没有一篇提供计算多状态预测所需样本量的方法。同样，只有两篇论文解决了常见的数据缺失问题，即患者信息不完整的情况。该综述还强调了在处理定义这些模型的复杂事件序列中的缺失信息方面缺乏指导。
或许最令人震惊的发现是关于验证工作的匮乏。在预测领域，验证是检查一个模型是否在现实世界中真正发挥作用的过程。研究人员发现只有四项研究关注了验证这些多状态模型的方法。这极少数的论文研究了模型区分高风险和低风险患者的能力，或者其预测概率与现实匹配的准确度。作者指出，虽然我们拥有许多构建模型的工具，但我们缺乏稳健的方法来测试它们，尤其是在评估它们在多个不同健康状态下的表现以及随时间变化的性能方面。
该综述总结道，虽然描述这些复杂健康旅程的数学机制已经取得了进步，但确保这些模型在临床应用中安全可靠所需的实用工具仍然不够完善。研究人员建议，未来的工作必须优先填补这些空白。科学家需要创造更好的方法来确定所需的数据量、如何处理缺失信息，以及最关键的，如何在这些模型用于指导患者护理之前对其进行严格测试。在这些环节到位之前，利用多状态模型为复杂疾病提供精准、个体化预测的愿景仍只能实现一部分。
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