Biological degeneracy preserves phase diagrams topology in excitable systems

In de levende cellen die ons hart en onze geest voeden, vindt een constante, ritmische elektrische strijd plaats. Deze cellen, bekend als prikkelbare systemen, zitten niet simpelweg stil; ze genereren elektrische pulsen die door het lichaam reizen en het hart vertellen om te slaan en de hersenen om na te denken. Om te begrijpen hoe deze pulsen werken, bouwen wetenschappers wiskundige modellen—vereenvoudigde digitale representaties van de innerlijke werking van de cel. Deze modellen fungeren als kaarten die laten zien hoe de cel zich gedraagt onder verschillende omstandigheden. Door aan de knoppen van deze kaarten te draaien, kunnen onderzoekers zien hoe de cel overschakelt van een kalme rusttoestand naar een gestaag ritme, een chaotische uitbarsting of een gevaarlijke onregelmatigheid. Het begrijpen van deze kaarten is cruciaal, omdat dezelfde elektrische patronen die een hart laten kloppen, wanneer ze fout gaan, fataal kunnen zijn in de vorm van aritmieën of epileptische aanvallen. Decennialang hebben wetenschappers vertrouwd op twee specifieke soorten kaarten om dit gedrag te bestuderen: één die de cel behandelt als een continue stroom van tijd, en een andere die de cel behandelt als een reeks discrete stappen. Hoewel deze kaarten er aan de oppervlakte verschillend uitzien, wordt er al lang vermoed dat ze een diepe, verborgen connectie delen.

Een team van onderzoekers uit Brazilië, onder leiding van R. V. Stenzinger en M. H. R. Tragtenberg, heeft nu bevestigd dat deze twee verschillende kaarten veel meer op elkaar lijken dan voorheen werd aangenomen. In hun recente werk onderzochten zij de parameterruimtes van twee beroemde modellen: het Hindmarsh-Rose-model, dat de spanning van de cel beschrijft als een vloeiende curve, en het KTz-model, dat deze beschrijft als een reeks sprongen. In de standaardversie van de Hindmarsh-Rose-kaart passen wetenschappers gewoonlijk de "externe stroom" aan—een constante externe elektrische duw die op de cel wordt uitgeoefend—om te zien hoe het systeem verandert. In de standaard KTz-kaart passen zij echter de "reversiepotentiaal" aan, de specifieke elektrische spanning waarbij een ionkanaal stopt met duwen of trekken, wat effectief werkt als een natuurlijke interne schakelaar. Jarenlang werden deze twee kaarten afzonderlijk bestudeerd, met de aanname dat hun verschillende regelknoppen zouden leiden tot verschillende landschappen van gedrag. De onderzoekers zetten zich af tegen deze aanname met een gedurfde test: wat zou er gebeuren als ze deze knoppen zouden omwisselen? Wat als ze de externe stroom gebruikten om de KTz-kaart aan te sturen en de reversiepotentiaal om de Hindmarsh-Rose-kaart aan te sturen?

Om het antwoord te vinden, vertrouwden de onderzoekers niet alleen op gissingen; ze gebruikten rigoureuze wiskundige stabiliteitsanalyse om de grenzen te trekken waar de cel zou oscilleren versus waar hij stil zou blijven liggen. Ze behandelden de traag bewegende onderdelen van de machinerie van de cel als bijna bevroren, waardoor ze de precieze lijnen konden berekenen waar het systeem zijn stabiliteit zou verliezen en zou beginnen met pulseren. Deze berekening onthulde een driedimensionale structuur in de ruimte van alle mogelijke instellingen, een vorm die elk mogelijk gedrag van de cel bevat. Wanneer zij deze structuur doorsneden om nieuwe tweedimensionale kaarten te maken, ontdekten zij iets opmerkelijks. Toen zij het KTz-model namen en de interne reversiepotentiaal vervingen door een externe stroom, zag de resulterende kaart er bijna identiek uit aan het origineel. De regio's van cardiale spiking, bursting en chaotische oscillaties verschenen op exact dezelfde plaatsen. Omgekeerd, toen zij het Hindmarsh-Rose-model namen en de externe stroom vervingen door een reversiepotentiaal, behield de nieuwe kaart de oorspronkelijke lay-out perfect. De topologische structuur—de vorm en ordening van de gedragingen—bleef onveranderd.

Deze instandhouding van de lay-out van de kaart is geen toeval; het is een gevolg van een fundamentele eigenschap van biologie genaamd degeneratie. In complexe biologische systemen kunnen verschillende fysieke mechanismen exact hetzelfde functionele resultaat produceren. In de context van deze cellen ontdekten de onderzoekers dat het veranderen van de externe elektrische duw hetzelfde wiskundige effect heeft als het veranderen van de interne spanningsdrempel waarbij ionen van richting veranderen. Het is alsoast de cel twee verschillende manieren heeft om dezelfde staat van opwinding te bereiken, en het systeem is robuust genoeg zodat het verwisselen van de een voor de ander het patroon niet doorbreekt. De onderzoekers demonstreerden dit door een nieuwe "prikkelbare" diagram te genereren voor het KTz-model, die nu de externe stroom bevat, en een nieuwe "autonome" diagram voor het Hindmarsh-Rose-model, die nu steunt op de reversiepotentiaal zonder externe stroom. Beide nieuwe diagrammen vertoonden dezelfde complexe patronen van gedrag als hun oorspronkelijke tegenhangers, inclus\nclusief de specifieke regio's waar de cel de plateau-spikes van hartcellen of de subthreshold-oscillaties van neuronen nabootst.

De implicaties van deze ontdekking reiken verder dan de twee modellen die zij hebben getest. De onderzoekers toonden aan dat dit fenomeen geworteld is in de basisfysica van hoe celmembranen werken. In een echte cel wordt de elektrische stroom bepaald door de balans tussen de conductantie van ionkanalen en het spanningsverschil over het membraan. Wiskundig gezien kan het verschuiven van de conductantie of de evenwichtsspanning hetzelfde effect produceren als het toevoegen van een externe stroom. Dit betekent dat de geobserveerde degeneratie in de modellen waarschijnlijk een universeel kenmerk is van biologische membranen, en niet slechts een eigenaardigheid van een specifieke vergelijking. Het suggereert dat de hersenen en het hart gebouwd zijn met een redundantie die hen in staat stelt hun functie te behouden, zelfs wanneer individuele componenten veranderen. Als een ziekte de concentratie van ionen in het bloed verandert, wat de reversiepotentiaal verschuift, kan de cel dit compenseren door haar gevoeligheid voor externe signalen aan te passen, of vice versa. Deze flexibiliteit is wat biologische systemen in staat stelt stabiel te blijven in een ruisende, veranderende omgeving.

De onderzoekers merkten ook op dat deze bevinding directe relevantie heeft voor medische behandeling. Als een externe elektrische stimulus, zoals diepe hersenstimulatie, hetzelfde effect kan produceren als een verandering in de ionische balans, dan hebben artsen wellicht meer flexibiliteit in hoe zij aandoeningen zoals epilepsie of hartritmestoornissen behandelen. Omgekeerd, als een medicijn de ionische configuratie verandert, kan het mogelijk zijn om dit te neutraliseren met een specifieke elektrische therapie. De studie bevestigt dat het landschap van cellulair gedrag veel meer met elkaar verbonden is dan voorheen werd gedacht. Door de regelknoppen op deze wiskundige kaarten te verwisselen, hebben de onderzoekers de resultaten niet door elkaar gehusseld; ze hebben onthuld dat de onderliggende structuur van de elektrische ritmes van het leven veerkrachtig en invariant is. De kaarten van het hart en de geest zijn, zo blijkt, getekend met dezelfde inkt, ongeacht welke pen wordt gebruikt om ze te traceren.