METTL1 promotes ribosome biogenesis by regulating CCDC86 through its interaction with NAT10
这项研究揭示了 METTL1 通过一种新型的非甲基转移酶依赖机制，通过招募 NAT10 来增强 ac4C 修饰并稳定 CCDC86 mRNA，从而促进核糖体生物合成和肿瘤进展。
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在每一个活细胞内部，都有一座繁忙的工厂，致力于制造制造蛋白质的机器。这些机器被称为核糖体，它们对生命至关重要，因为蛋白质是执行体内几乎所有任务的“工人”。为了跟上生长需求，特别是在像肿瘤那样快速分裂的细胞中，细胞必须不断地生产新的核糖体。这一过程被称为核糖体生物合成，是受到严格控制的。当这种控制失效时，细胞就会失控生长，从而导致癌症。多年来，科学家们一直知道一种名为 METTL1 的特定酶有助于调节细胞如何读取遗传指令，但他们此前认为，METTL1 仅通过为一种帮助构建蛋白质的特定类型 RNA 分子添加微小的化学标签来发挥作用。主流观点认为，METTL1 严格扮演着“化学编辑者”的角色，如果没有这种编辑能力，它将变得无能为力。
一项新的研究挑战了这一长期以来的观点，揭示了 METTL1 拥有第二个令人惊讶的工作，而且这个工作完全不依赖于它的编辑技能。来自中国医科大学的研究人员发现，METTL1 起到了一个“桥梁”的作用，物理性地连接了另一种名为 NAT10 的酶，从而稳定了制造一种称为 CCDC86 蛋白质的指令。这种蛋白质反过来又驱动了核糖体的生产。研究团队发现，即使他们禁用了 METTL1 添加化学标签的能力，它仍然可以结合 NAT10 并促进核糖体的生产，这证明了其作为“物理连接器”的角色与作为“编辑者”的角色同样重要。这一发现揭示了癌症细胞劫持其内部机制进行生长的隐藏层面，并暗示阻断这种物理连接可能成为一种新的阻止肿瘤的方法。
研究人员首先通过查看来自数千份人类肿瘤样本的数据，观察 METTL1 在癌症组织中是否比在健康组织中更常见。他们发现，在包括乳腺癌、肺癌和肝癌在内的几种癌症类型中，METTL1 的水平确实明显更高。在这些样本中，高水平的 METTL1 与患者较差的预后相关联。为了证实这一点，团队检查了来自乳腺癌和肺癌患者的实际组织样本。在显微镜下，癌变组织因 METTL1 的存在而发出明亮的光芒，而旁边的健康组织则显示出极少的含量。当他们在实验室中使用癌细胞进行测试时，他们观察到增加 METTL1 会使细胞生长得更快并形成更多集落，而移除它则会减缓生长。他们还发现，拥有额外 METTL1 的细胞更擅长在培养皿中形成类肿瘤球体，这是细胞变得更具侵略性和更具干细胞特性的迹象。
为了理解 METTL1 是如何驱动这种增长的，科学家们观察了细胞内的遗传活动。他们发现，当 METTL1 存在时，细胞会制造更多用于构建核糖体的原材料。具体而言，构成核糖体核心的 RNA 链水平更高。这意味着 METTL1 直接帮助细胞构建更多的蛋白质制造工厂。随后，团队提出了一个关键问题：METTL1 是如何做到这一点的？他们知道 METTL1 通常通过添加一种称为 m7G 的化学修饰来发挥作用，但他们怀疑可能还有另一种方式。他们使用了一种技术，将 METTL1 及其携带的所有结合蛋白一起从细胞中拉出，并识别了这些伙伴。他们发现的最强的伙伴之一是 NAT10，这是一种已知能为 RNA 添加另一种名为 ac4C 的化学标签的酶，该标签有助于保护 RNA 不被降解。
团队想要了解 METTL1 是否需要其惯常的编辑能力才能与 NAT10 协同工作。他们创造了一个“损坏”的版本，该版本的 METTL1 无法再添加化学标签。令人惊讶的是，这个损坏的版本仍然能像正常版本一样紧紧抓住 NAT10。这是一个重要的线索，表明这两种蛋白质以一种不需要 METTL1 处于活跃状态的方式共同工作。进一步的实验表明，METTL1 和 NAT10 共同存在于细胞核中，并通过 NAT10 的一个特定部分（即 ac4C 催化结构域）进行物理相互作用。当研究人员移除 NAT10 的这个特定结构域时，这两种蛋白质就无法再粘合在一起。
下一步是弄清楚这种伙伴关系实际上对细胞的遗传指令做了什么。研究人员识别出了一个名为 CCDC86 的特定基因，它似乎是 METTL1-NAT10 组合的目标。他们发现，当 METTL1 存在时，它有助于招募 NAT10 到 CCDC86 的 RNA 指令处。一旦 NAT10 到达那里，它就会添加保护性的 ac4C 标签，这使得指令持续时间更长，并允许细胞制造更多的 CCDC86 蛋白质。至关重要的是，即使是那个不具备编辑能力的“损坏版”METTL1 仍然能够招募 NAT10 来执行这项工作。然而，如果研究人员阻断 NAT10 或移除其添加 ac4C 标签的能力，CCDC86 的增长就会消失。这证明了 METTL1 起到了“招募者”的作用，将 NAT10 带到正确的位置，以稳定 CCDC86 的信息。
最后，团队测试了 CCDC86 是否是细胞生长如此之快的真正原因。当他们减少细胞内 CCDC86 的含量时，细胞停止了快速生长，并失去了形成肿瘤球体的能力。他们还发现，如果没有 CCDC86，细胞就无法高效地构建核糖体，蛋白质的整体产量也会放缓。这证实了 CCDC86 是驱动核糖体生产和肿瘤生长的关键驱动力。研究结论指出，METTL1 促进癌症增长不仅是通过编辑 RNA，更是通过作为一个“支架”，将 NAT10 带到 CCDC86 RNA 处，从而保护它并确保细胞拥有足够的核糖体来支撑其快速扩张。这一发现表明，这些蛋白质之间的物理相互作用是癌症中的一种重要机制，其运作方式独立于 METTL1 著名的化学编辑功能。
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