METTL1 promotes ribosome biogenesis by regulating CCDC86 through its interaction with NAT10

In elke levende cel bevindt zich een bruisende fabriek die gewijd is aan het bouwen van de machines die eiwitten maken. Deze machines worden ribosomen genoemd, en ze zijn essentieel voor het leven omdat eiwitten de werkers zijn die bijna elke taak in het lichaam uitvoeren. Om te kunnen voldoen aan de eisen van groei, vooral in snel delende cellen zoals die in tumoren, moet de cel constant nieuwe ribosomen produceren. Dit proces, bekend als ribosoombiogenese, wordt strikt gecontroleerd. Wanneer deze controle wegvalt, kunnen cellen ongecontroleerd groeien, wat leidt tot kanker. Jarenlang wisten wetenschappers dat een specifiek enzym, genaamd METTL1, helpt bij het reguleren van hoe cellen genetische instructies lezen, maar ze geloofden dat het alleen werkte door een klein chemisch label toe te voegen aan een specifiek type RNA-molecuul dat helpt bij het bouwen van eiwitten. De heersende opvatting was dat METTL1 strikt als een chemische editor fungeerde, en dat het zonder deze bewerkingsvaardigheid machteloos zou zijn.

Een nieuwe studie daagt dit langgehouden geloof uit, door te onthullen dat METTL1 een tweede, verrassende taak heeft die helemaal niet afhankelijk is van zijn bewerkingsvaardigheden. Onderzoekers van het China Medical University ontdekten dat METTL1 fungeert als een brug, die fysiek verbinding maakt met een ander enzym genaamd NAT10 om de instructies voor het maken van een eiwit genaamd CCDC86 te stabiliseren. Dit eiwit drijft op zijn beurt de productie van ribosomen aan. Het team ontdekte dat zelfs wanneer ze de vaardigheid van METTL1 om chemische labels toe te voegen uitschakelden, het nog steeds aan NAT10 kon binden en de productie van ribosomen kon stimuleren, wat bewees dat de rol van METTL1 als fysieke verbinder net zo belangrijk is als zijn rol als editor. Deze ontdekking legt een verborgen laag bloot van hoe kankercellen hun interne machinerie kunnen kapen om te groeien, wat suggereert dat het blokkeren van deze fysieke verbinding een nieuwe manier zou kunnen zijn om tumoren te stoppen.

De onderzoekers begonnen door gegevens van duizenden menselijke tumormonsters te bekijken om te zien of METTL1 vaker voorkomt in kanker dan in gezond weefsel. Ze vonden inderdaad dat METTL1 in veel hogere concentraties aanwezig was in verschillende soorten kanker, waaronder borst-, long- en levertumoren. In deze monsters was een hoog niveau van METTL1 gekoppeld aan een slechtere prognose voor patiënten. Om dit te bevestigen, onderzocht het team daadwerkelijke weefselmonsters van patiënten met borst- en longkanker. Onder een microscoop gloeide het kankercelweefsel helder op door METTL1, terwijl het gezonde weefsel ernaast er zeer weinig van vertoonde. Toen ze dit in het lab testten met kankercellen, zagen ze dat het toevoegen van meer METTL1 de cellen sneller liet groeien en meer kolonies liet vormen, terwijl het verwijderen ervan de groei vertraagde. Ze ontdekten ook dat cellen met extra METTL1 beter waren in het vormen van tumorachtige bollen in een schaal, een teken dat ze agressiever en stamcelachtiger werden.

Om te begrijpen hoe METTL1 deze groei aanstuurde, keken de wetenschappers naar de genetische activiteit binnen de cellen. Ze vonden dat wanneer METTL1 aanwezig was, de cellen meer van de grondstoffen maakten die nodig zijn voor het bouwen van ribosomen. Specifiek waren de niveaus van de RNA-strengen die de kern van het ribosoom vormen hoger. Dit betekende dat METTL1 de cel direct hielp bij het bouwen van meer van deze eiwitmakende fabrieken. Het team stelde vervolgens een cruciale vraag: hoe doet METTL1 dit? Ze wisten dat het gewoonlijk werkt door een chemische modificatie genaamd m7G aan RNA toe te voegen, maar ze vermoedden dat er een andere manier kon zijn. Ze gebruikten een techniek om METTL1 uit de cel te trekken samen met alle eiwitten die eraan vastzaten, en identificeerden vervolgens die partners. Een van de sterkste partners die ze vonden, was NAT10, een enzym dat bekend staat om het toevoegen van een ander chemisch label genaamd ac4C aan RNA, wat helpt om RNA te beschermen tegen afbraak.

Het team wilde weten of METTL1 zijn gebruikelijke bewerkingsvaardigheid nodig had om met NAT10 samen te werken. Ze creëerden een versie van METTL1 die defect was en niet langer chemische labels kon toevoegen. Verrassend genoeg greep deze defecte versie NAT10 net zo stevig vast als de werkende versie dat deed. Dit was een belangrijke aanwijzing dat de twee eiwitten samenwerkten op een manier die niet vereiste dat METTL1 actief was. Verdere experimenten toonden aan dat METTL1 en NAT10 samen in de kern van de cel zitten en dat ze fysiek met elkaar interageren via een specifiek deel van NAT10 dat de ac4C-catalytische domein wordt genoemd. Toen de onderzoekers dit specifieke domein uit NAT10 verwijderden, konden de twee eiwitten niet langer aan elkaar plakken.

De volgende stap was om te achterhalen wat deze samenwerking precies deed met de genetische instructies van de cel. De onderzoekers identificeerden een specifiek gen genaamd CCDC86 dat leek te zijn het doelwit van dit METTL1-NAT10-team. Ze vonden dat wanneer METTL1 aanwezig was, het hielp om NAT10 naar de RNA-instructies voor CCDC86 te rekruteren. Zodra NAT10 daar was, voegde het de beschermende ac4C-tag toe aan het RNA, wat ervoor zorgde dat de instructies langer duurden en de cel meer van het CCDC86-eiwit kon maken. Cruciaal was dat zelfs de defecte, niet-bewerkende versie van METTL1 nog steeds NAT10 kon rekruteren om deze taak uit te voeren. Echter, als de onderzoekers NAT10 blokkeerden of het vermogen van NAT10 om de ac4C-tag toe te voegen wegnamen, verdween de stimulans in CCDC86. Dit bewees dat METTL1 fungeerde als een recruiter, die NAT10 naar de juiste plek bracht om het CCDC86-bericht te stabiliseren.

Ten slotte testte het team of CCDC86 de reden was waarom de cellen zo snel groeiden. Wanneer ze de hoeveelheid CCDC86 in de cellen verminderden, stopten de cellen met zo snel groeien en verloren ze hun vermogen om tumorsferen te vormen. Ze ontdekten ook dat de cellen zonder CCDC86 niet zo efficiënt ribosomen konden bouwen, en dat de algehele productie van eiwitten vertraagde. Dit bevestigde dat CCDC86 een belangrijke drijfveer is voor de productie van ribosomen en tumorgroei. De studie concludeert dat METTL1 de kankergroei bevordert, niet alleen door RNA te bewerken, maar door te fungeren als een steiger die NAT10 naar het CCDC86-RNA brengt, het beschermt en ervoor zorgt dat de cel genoeg ribosomen heeft om de snelle expansie te voeden. Deze bevinding suggereert dat de fysieke interactie tussen deze eiwitten een vitale mechanism in kanker is, een mechanisme dat onafhankelijk van de chemische bewerking waar METTL1 beroemd om is, opereert.