METTL1 promotes ribosome biogenesis by regulating CCDC86 through its interaction with NAT10

Dentro de cada célula viva, existe uma fábrica movimentada dedicada à construção das máquinas que fabricam proteínas. Essas máquinas são chamadas de ribossomos, e elas são essenciais para a vida porque as proteínas são os trabalhadores que realizam quase todas as tarefas no corpo. Para acompanhar as demandas de crescimento, especialmente em células que se dividem rapidamente, como as encontradas em tumores, a célula deve produzir constantemente novos ribossomos. Esse processo, conhecido como biogênese de ribossomos, é rigidamente controlado. Quando esse controle falha, as células podem crescer fora de controle, levando ao câncer. Por anos, os cientistas sabiam que uma enzima específica, chamada METTL1, ajuda a regular como as células leem instruções genéticas, mas acreditavam que ela funcionava apenas adicionando uma pequena etiqueta química a um tipo específico de molécula de RNA que ajuda a construir proteínas. A visão predominante era que a METTL1 atuava estritamente como uma editora química e que, sem essa habilidade de edição, ela seria impotente.

Um novo estudo desafia essa crença de longa data, revelando que a METTL1 tem um segundo trabalho surpreendente que não depende de suas habilidades de edição. Pesquisadores da Universidade Médica da China descobriram que a METTL1 atua como uma ponte, conectando-se fisicamente com outra enzima chamada NAT10 para estabilizar as instruções para a fabricação de uma proteína chamada CCDC86. Esta proteína, por sua vez, impulsiona a produção de ribossomos. A equipe descobriu que mesmo quando desativaram a capacidade da METTL1 de adicionar etiquetas químicas, ela ainda conseguia se ligar à NAT10 e aumentar a produção de ribossomos, provando que seu papel como conectora física é tão importante quanto seu papel como editora. Essa descoberta revela uma camada oculta de como as células cancerosas podem sequestrar sua maquinaria interna para crescer, sugerindo que bloquear essa conexão física poderia ser uma nova forma de deter tumores.

Os pesquisadores começaram analisando dados de milhares de amostras de tumores humanos para ver se a METTL1 estava mais comum no câncer do que em tecidos saudáveis. Eles descobriram que a METTL1 estava, de fato, presente em níveis muito mais altos em vários tipos de câncer, incluindo tumores de mama, pulmão e fígado. Nessas amostras, altos níveis de METTL1 estavam ligados a um prognóstico pior para os pacientes. Para confirmar isso, a equipe examinou amostras de tecido reais de pacientes com câncer de mama e de pulmão. Sob um microscópio, o tecido canceroso brilhava intensamente com a METTL1, enquanto o tecido saudável ao lado mostrava muito pouco. Quando testaram isso em laboratório usando células cancerosas, viram que adicionar mais METTL1 fazia as células crescerem mais rápido e formarem mais colônias, enquanto removê-la as retardava. Eles também descobriram que as células com excesso de METTL1 eram melhores em formar esferas tumorais em uma placa, um sinal de que estavam se tornando mais agressivas e semelhantes a células-tronco.

Para entender como a METTL1 estava impulsionando esse crescimento, os cientistas observaram a atividade genética dentro das células. Eles descobriram que, quando a METTL1 estava presente, as células estavam produzindo mais dos materiais brutos necessários para construir ribossomos. Especificamente, os níveis das fitas de RNA que formam o núcleo do ribossomo eram mais altos. Isso significava que a METTL1 estava ajudando diretamente a célula a construir mais dessas fábricas de produção de proteínas. A equipe então fez uma pergunta crítica: como a METTL1 faz isso? Eles sabiam que ela geralmente trabalha adicionando uma modificação química chamada m7G ao RNA, mas suspeitavam que poderia haver outro caminho. Eles usaram uma técnica para retirar a METTL1 da célula junto com quaisquer proteínas presas a ela e, em seguida, identificaram essas parceiras. Uma das parceiras mais fortes que encontraram foi a NAT10, uma enzima conhecida por adicionar uma etiqueta química diferente chamada ac4C ao RNA, que ajuda a proteger o RNA contra a degradação.

A equipe queria saber se a METTL1 precisava de sua habilidade habitual de edição para trabalhar com a NAT10. Eles criaram uma versão da METTL1 que estava quebrada e não podia mais adicionar etiquetas químicas. Surpreendentemente, essa versão quebrada ainda se agarrava à NAT10 tão firmemente quanto a versão funcional fazia. Esta foi uma pista importante de que as duas proteínas estavam trabalhando juntas de uma forma que não exigia que a METTL1 estivesse ativa. Experimentos adicionais mostraram que a METTL1 e a NAT10 ficam juntas no núcleo da célula e interagem fisicamente através de uma parte específica da NAT10 chamada domínio catalítico ac4C. Quando os pesquisadores removeram este domínio específico da NAT10, as duas proteínas não conseguiram mais se unir.

O próximo passo foi descobrir o que essa parceria realmente fazia com as instruções genéticas da célula. Os pesquisadores identificaram um gene específico chamado CCDC86 que parecia ser o alvo dessa equipe METTL1-NAT10. Eles descobriram que, quando a METTL1 estava presente, ela ajudava a recrutar a NAT10 para o RNA das instruções da CCDC86. Uma vez que a NAT10 estava lá, ela adicionava a etiqueta protetora ac4C ao RNA, o que fazia as instruções durarem mais e permitia que a célula produzisse mais da proteína CCDC86. Crucialmente, mesmo a versão não editável e quebrada da METTL1 ainda conseguia recrutar a NAT10 para realizar esse trabalho. No entanto, se os pesquisadores bloqueassem a NAT10 ou removessem sua capacidade de adicionar a etiqueta ac4C, o aumento na CCDC86 desaparecia. Isso provou que a METTL1 estava atuando como uma recrutadora, trazendo a NAT10 para o lugar certo para estabilizar a mensagem da CCDC86.

Finalmente, a equipe testou se a CCDC86 era a razão pela qual as células cresciam tão rápido. Quando reduziram a quantidade de CCDC86 nas células, as células pararam de crescer tão rapidamente e perderam sua capacidade de formar esferas tumorais. Eles também descobriram que, sem a CCDC86, as células não consegiam construir ribossomos de forma tão eficiente, e a produção geral de proteínas diminuía. Isso confirmou que a CCDC86 é um motor fundamental da produção de ribossomos e do crescimento tumoral. O estudo conclui que a METTL1 promove o crescimento do câncer não apenas editando o RNA, mas atuando como um andaime que traz a NAT10 para o RNA da CCDC86, protegendo-o e garantindo que a célula tenha ribossomos suficientes para alimentar sua rápida expansão. Este achado sugere que a interação física entre essas proteínas é um mecanismo vital no câncer, um que opera independentemente da edição química pela qual a METL1 é famosa.