METTL1 promotes ribosome biogenesis by regulating CCDC86 through its interaction with NAT10

À l'intérieur de chaque cellule vivante, il existe une usine bourdonnante dédiée à la construction des machines qui fabriquent les protéines. Ces machines sont appelées ribosomes, et elles sont essentielles à la vie car les protéines sont les ouvrières qui accomplissent presque toutes les tâches du corps. Pour répondre aux exigences de la croissance, en particulier dans les cellules à division rapide comme celles trouvées dans les tumeurs, la cellule doit constamment produire de nouveaux ribosomes. Ce processus, connu sous le nom de biogenèse des ribosomes, est étroitement contrôlé. Lorsque ce contrôle se rompt, les cellules peuvent croître de manière incontrôlée, menant au cancer. Pendant des années, les scientifiques savaient qu'une enzyme spécifique, appelée METTL1, aide à réguler la façon dont les cellules lisent les instructions génétiques, mais ils pensaient qu'elle ne fonctionnait qu'en ajoutant une minuscule étiquette chimique à un type spécifique de molécule d'ARN qui aide à construire les protéines. La vision prédominante était que METTL1 agissait strictement comme un éditeur chimique, et sans cette capacité d'édition, elle serait impuissante.

Une nouvelle étude remet en question cette croyance de longue date, révélant que METTL1 possède un second travail surprenant qui ne dépend pas du tout de ses capacités d'édition. Des chercheurs de l'Université Médicale de Chine ont découvert que METTL1 agit comme un pont, se connectant physiquement avec une autre enzyme appelée NAT10 pour stabiliser les instructions de fabrication d'une protéine appelée CCDC86. Cette protéine, à son tour, stimule la production de ribosomes. L'équipe a découvert que même lorsqu'ils désactivaient la capacité de METTL1 à ajouter des étiquettes chimiques, elle pouvait toujours se lier à NAT10 et stimuler la production de ribosomes, prouvant que son rôle de connecteur physique est aussi important que son rôle d'éditeur. Cette découverte dévoile une couche cachée de la manière dont les cellules cancéreuses pourraient détourner leur machinerie interne pour croître, suggérant que bloquer cette connexion physique pourrait être un nouveau moyen d'arrêter les tumeurs.

Les chercheurs ont commencé par examiner les données de milliers d'échantillons de tumeurs humaines pour voir si METTL1 était plus présente dans le cancer que dans les tissus sains. Ils ont trouvé que METTL1 était effectivement présente à des niveaux beaucoup plus élevés dans plusieurs types de cancers, notamment les tumeurs du sein, du poumon et du foie. Dans ces échantillons, des niveaux élevés de METTL1 étaient liés à un pronostic plus sombre pour les patients. Pour confirmer cela, l'équipe a examiné de véritables échantillons de tissus provenant de patients atteints de cancer du sein et du poumon. Sous un microscope, le tissu cancéreux brillait intensément avec la METTL1, tandis que le tissu sain adjacent en montrait très peu. Lorsqu'ils ont testé cela en laboratoire en utilisant des cellules cancéreuses, ils ont vu qu'ajouter plus de METTL1 faisait croître les cellules plus rapidement et formait plus de colonies, tandis que la retirer les ralentissait. Ils ont également constaté que les cellules possédant un excès de METTL1 étaient plus aptes à former des sphères tumorales dans une boîte de Petri, un signe qu'elles devenaient plus agressives et de type souche.

Pour comprendre comment METTL1 stimulait cette croissance, les scientifiques ont examiné l'activité génétique à l'intérieur des cellules. Ils ont découvert que lorsque METTL1 est présente, les cellules produisent davantage de matières premières nécessaires à la construction des ribosomes. Plus précisément, les niveaux des brins d'ARN qui forment le cœur du ribosome étaient plus élevés. Cela signifiait que METTL1 aidait directement la cellule à construire plus de ces usines de fabrication de protéines. L'équipe s'est ensuite posé une question cruciale : comment METTL1 fait-elle cela ? Ils savaient qu'elle fonctionne habituellement en ajoutant une modification chimique appelée m7G à l'ARN, mais ils soupçonnaient qu'il pourrait y avoir une autre voie. Ils ont utilisé une technique pour extraire la METTL1 de la cellule avec tous les साथ de protéines qui lui sont collées, puis ont identifié ces partenaires. Un de leurs partenaires les plus solides était NAT10, une enzyme connue pour ajouter une étiquette chimique différente appelée ac4C à l'ARN, ce qui aide à protéger l'ARN contre la dégradation.

L'équipe voulait savoir si METTL1 avait besoin de sa capacité d'édition habituelle pour travailler avec NAT10. Ils ont créé une version de METTL1 qui est défectueuse et ne peut plus ajouter d'étiquettes chimiques. Étonnamment, cette version défectueuse s'agrippait à NAT10 aussi fermement que la version fonctionnelle. C'était un indice majeur que les deux protéines travaillaient ensemble d'une manière qui ne nécessitait pas que METTL1 soit active. Des expériences supplémentaires ont montré que METTL1 et NAT10 siègent ensemble dans le noyau de la cellule, et qu'elles interagissent physiquement par l'intermédiaire d'une partie spécifique de NAT10 appelée le domaine catalytique ac4C. Lorsque les chercheurs ont retiré ce domaine spécifique de NAT10, les deux protéines ne pouvaient plus rester collées ensemble.

L'étape suivante consistait à déterminer ce que ce partenariat faisait réellement aux instructions génétiques de la cellule. Les chercheurs ont identifié un gène spécifique appelé CCDC86 qui semblait être la cible de cette équipe METTL1-NAT10. Ils ont découvert que lorsque METTL1 est présente, elle aide à recruter NAT10 vers l'ARN des instructions de CCDC86. Une fois que NAT10 est là, elle ajoute l'étiquette protectrice ac4C à l'ARN, ce qui fait que les instructions durent plus longtemps et permet à la cellule de produire plus de protéine CCDC86. Crucialement, même la version défectueuse et non-éditrice de METTL1 pouvait encore recruter NAT10 pour accomplir ce travail. Cependant, si les chercheurs bloquaient NAT10 ou retiraient sa capacité à ajouter l'étiquette ac4C, le surcroît de CCDC86 disparaissait. Cela a prouvé que METTL1 agissait comme un recruteur, amenant NAT10 au bon endroit pour stabiliser le message CCDC86.

Enfin, l'équipe a testé si CCDC86 était la raison pour laquelle les cellules croissaient si vite. Lorsqu'ils ont réduit la quantité de CCDC86 dans les cellules, les cellules ont cessé de croître aussi rapidement et ont perdu leur capacité à former des sphères tumorales. Ils ont également découvert que sans CCDC86, les cellules ne pouvaient pas construire les ribosomes aussi efficacement, et la production globale de protéines ralentissait. Cela a confirmé que CCDC86 est un moteur clé de la production de ribosomes et de la croissance tumorale. L'étude conclut que METTL1 favorise la croissance du cancer non seulement en éditant l'ARN, mais en agissant comme un échafaudage qui amène NAT10 vers l'ARN de CCDC86, protégeant ce dernier et garantissant que la cellule dispose d'assez de ribosomes pour alimenter son expansion rapide. Cette découverte suggère que l'interaction physique entre ces protéines est un mécanisme vital dans le cancer, qui opère indépendamment de l'édition chimique pour laquelle METTL1 est célèbre.