METTL1 promotes ribosome biogenesis by regulating CCDC86 through its interaction with NAT10

In jeder lebenden Zelle befindet sich eine geschäftige Fabrik, die sich dem Bau der Maschinen widmet, die Proteine herstellen. Diese Maschinen werden Ribosomen genannt, und sie sind lebensnotwendig, da Proteine die Arbeiter sind, die fast jede Aufgabe im Körper ausführen. Um den Anforderungen des Wachstums gerecht zu werden, insbesondere bei sich schnell teilenden Zellen wie denen in Tumoren, muss die Zelle ständig neue Ribosomen produzieren. Dieser Prozess, bekannt als Ribosomen-Biogenese, wird streng kontrolliert. Wenn diese Kontrolle versagt, können Zellen unkontrolliert wachsen, was zu Krebs führt. Jahrelang wussten Wissenschaftler, dass ein spezielles Enzym namens METTL1 dabei hilft, zu regulieren, wie Zellen genetische Anweisungen lesen, aber sie glaubten, dass es nur dadurch wirkt, indem es ein winziges chemisches Etikett an einen bestimmten Typ von RNA-Molekül anhängt, das beim Bau von Proteinen hilft. Die vorherrschende Ansicht war, dass METTL1 strikt als chemischer Editor fungierte, und ohne diese Fähigkeit zur Bearbeitung wäre es machtlos.

Eine neue Studie stellt diesen langjährigen Glauben infrage und enthüllt, dass METTL1 einen zweiten, überraschenden Job hat, der überhaupt nicht von seinen Editierfähigkeiten abhängt. Forscher der China Medical University entdeckten, dass METTL1 als Brücke fungiert, die sich physisch mit einem anderen Enzym namens NAT10 verbindet, um die Anweisungen für die Herstellung eines Proteins namens CCDC86 zu stabilisieren. Dieses Protein wiederum treibt die Produktion von Ribosomen voran. Das Team fand heraus, dass selbst wenn sie die Fähigkeit von METTL1 deaktivierten, chemische Etiketten hinzuzufügen, es immer noch an NAT10 binden und die Produktion von Ribosomen steigern konnte, was beweist, dass seine Rolle als physischer Verbinder genauso wichtig ist wie seine Rolle als Editor. Diese Entdeckung deckt eine verborgene Ebene auf, wie Krebszellen ihre interne Maschinerie kapern könnten, um zu wachsen, und legt nahe, dass das Blockieren dieser physischen Verbindung ein neuer Weg sein könnte, um Tumore zu stoppen.

Die Forscher begannen damit, Daten aus Tausenden von menschlichen Tumorproben zu untersuchen, um zu sehen, ob METTL1 in Krebs häufiger vorkommt als in gesundem Gewebe. Sie fanden heraus, dass METTL1 tatsächlich in viel höheren Mengen in mehreren Arten von Krebs vorhanden war, darunter Brust-, Lungen- und Lebertumoren. In diesen Proben war ein hoher METTL1-Spiegel mit einer schlechteren Prognose für die Patienten verknüpft. Um dies zu bestätigen, untersuchte das Team tatsächliche Gewebeproben von Patienten mit Brust- und Lungenkrebs. Unter einem Mikroskop leuchtete das Krebsgewebe hell vor METTL1, während das daneben liegende gesunde Gewebe nur sehr wenig zeigte. Als sie dies im Labor an Krebszellen testeten, sahen sie, dass das Hinzufügen von mehr METTL1 die Zellen schneller wachsen ließ und mehr Kolonien bildete, während das Entfernen sie verlangsamte. Sie fanden auch heraus, dass Zellen mit überschüssigem METTL1 besser darin waren, tumorähnliche Kugeln in einer Schale zu bilden, ein Zeichen dafür, dass sie aggressiver und stammzellartiger wurden.

Um zu verstehen, wie METTL1 dieses Wachstum vorantrieb, untersuchten die Wissenschaftler die genetische Aktivität innerhalb der Zellen. Sie fanden heraus, dass die Zellen, wenn METTL1 vorhanden war, mehr der Rohstoffe herstellten, die benötigt werden, um Ribosomen zu bauen. Speziell die Spiegel der RNA-Stränge, die den Kern des Ribosoms bilden, waren höher. Dies bedeutete, dass METTL1 direkt der Zelle half, mehr dieser proteinbildenden Fabriken zu bauen. Das Team stellte dann eine entscheidende Frage: Wie macht METTL1 das? Sie wussten, dass es normalerweise arbeitet, indem es eine chemische Modifikation namens m7G zu RNA hinzufügt, vermuteten aber, dass es einen anderen Weg geben könnte. Sie verwendeten eine Technik, um METTL1 zusammen mit allen an ihm haftenden Proteinen aus der Zelle herauszuziehen, und identifizierten dann dessen Partner. Einer der stärksten Partner, den sie fanden, war NAT10, ein Enzym, das dafür bekannt ist, ein anderes chemisches Etikett namens ac4C zu RNA hinzuzufügen, welches die RNA vor dem Zerfall schützt.

Das Team wollte wissen, ob METTL1 seine übliche Editierfähigkeit benötigte, um mit NAT10 zusammenzuarbeiten. Sie erstellten eine Version von METTL1, die defekt war und keine chemischen Etiketten mehr hinzufügen konnte. Überraschenderweise griff diese defekte Version NAT10 genauso fest an wie die funktionierende Version. Dies war ein wichtiger Hinweis darauf, dass die beiden Proteine auf eine Weise zusammenarbeiteten, die nicht die Aktivität von METTL1 erforderte. Weitere Experimente zeigten, dass METTL1 und NAT10 gemeinsam im Zellkern sitzen und sich physisch durch einen spezifischen Teil von NAT10, die sogenannte ac4C-katalytische Domäne, interagieren. Als die Forscher diese spezifische Domäne aus NAT10 entfernten, konnten die beiden Proteine nicht mehr aneinander haften.

Der nächste Schritt war herauszufinden, was diese Partnerschaft tatsächlich mit den genetischen Anweisungen der Zelle machte. Die Forscher identifizierten ein spezifisches Gen namens CCDC86, das anscheinend das Ziel dieses METTL1-NAT10-Teams war. Sie fanden heraus, dass METTL1, wenn es vorhanden war, half, NAT10 zu den RNA-Anweisungen für CCDC86 zu rekrutieren. Sobald NAT10 dort war, fügte es das schützende ac4C-Etikett zur RNA hinzu, was die Anweisungen länger anhält und es der Zelle ermöglichte, mehr des CCDC86-Proteins herzustellen. Entscheidend war, dass selbst die defekte, nicht-editierende Version von METTL1 immer noch in der Lage war, NAT10 zu dieser Aufgabe zu rekrutieren. Wenn die Forscher jedoch NAT10 blockierten oder dessen Fähigkeit entfernten, das ac4C-Etikett hinzuzufügen, verschwand der Schub an CCDC86. Dies bewies, dass METTL1 als Rekrutierer fungierte, der NAT10 an den richtigen Ort brachte, um die CCDC86-Botschaft zu stabilisieren.

Schließlich testete das Team, ob CCDC86 der Grund dafür war, dass die Zellen so schnell wuchsen. Als sie die Menge an CCDC86 in den Zellen reduzierten, hörten die Zellen auf, so schnell zu wachsen, und verloren ihre Fähigkeit, Tumorsphären zu bilden. Sie fanden auch heraus, dass die Zellen ohne CCDC86 nicht so effizient Ribosomen bauen konnten und die gesamte Proteinproduktion langsamer wurde. Dies bestätigte, dass CCDC86 ein Schlüsseltreiber der Ribosomenproduktion und des Tumorwachstums ist. Die Studie kommt zu dem Schluss, dass METTL1 das Krebswachstum nicht nur durch das Editieren von RNA fördert, sondern indem es als Gerüst fungiert, das NAT10 zur CCDC86-RNA bringt, sie schützt und sicherstellt, dass die Zelle genug Ribosomen hat, um ihre schnelle Expansion zu befeuern. Dieser Befund deutet darauf hin, dass die physische Interaktion zwischen diesen Proteinen ein lebenswichtiger Mechanismus in Krebs ist, der unabhängig von der chemischen Editierung arbeitet, für die METTL1 berühmt ist.