METTL1 promotes ribosome biogenesis by regulating CCDC86 through its interaction with NAT10
Questo studio rivela che METTL1 promuove la biogenesi dei ribosomi e la progressione tumorale attraverso un nuovo meccanismo indipendente dalla metiltransferasi, reclutando NAT10 per potenziare la modifica ac4C e stabilizzare l'mRNA di CCDC86.
Articolo originale sotto licenza CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/). Questa è una spiegazione generata dall'IA di un preprint non sottoposto a revisione paritaria. Non è un consiglio medico. Non prendere decisioni sulla salute basandoti su questo contenuto. Leggi il disclaimer completo
Dentro ogni cellula vivente, c'è una fabbrica frenetica dedicata alla costruzione delle macchine che producono le proteine. Queste macchine si chiamano ribosomi e sono essenziali per la vita perché le proteine sono gli operai che svolgono quasi ogni compito nel corpo. Per stare al passo con le richieste di crescita, specialmente nelle cellule che si dividono rapidamente come quelle che si trovano nei tumori, la cellula deve produrre costantemente nuovi ribosomi. Questo processo, noto come biogenesi dei ribosomi, è strettamente controllato. Quando questo controllo viene meno, le cellule possono crescere in modo incontrollato, portando al cancro. Per anni, gli scienziati hanno saputo che un enzima specifico, chiamato METTL1, aiuta a regolare il modo in cui le cellule leggono le istruzioni genetiche, ma credevano che funzionasse solo aggiungendo un piccolo marchio chimico a un tipo specifico di molecola di RNA che aiuta a costruire le proteine. La visione prevalente era che METTL1 agisse strettamente come un editor chimico e che, senza questa capacità di editing, sarebbe stato impotente.
Uno studio recente sfida questa credenza radicata da tempo, rivelando che METTL1 ha un secondo, sorprendente lavoro che non dipende affatto dalle sue capacità di editing. I ricercatori della China Medical University hanno scoperto che METTL1 agisce come un ponte, collegandosi fisicamente con un altro enzima chiamato NAT10 per stabilizzare le istruzioni per la produzione di una proteina chiamata CCDC86. Questa proteina, a sua volta, guida la produzione di ribosomi. Il team ha scoperto che anche quando disabilitavano la capacità di METTL1 di aggiungere marchi chimici, esso poteva comunque legarsi a NAT10 e stimolare la produzione di ribosomi, dimostrando che il suo ruolo di connettore fisico è importante quanto il suo ruolo di editor. Questa scoperta svela uno strato nascosto di come le cellule tumorali possano dirottare il proprio macchinario interno per crescere, suggerendo che bloccare questa connessione fisica potrebbe essere un nuovo modo per fermare i tumori.
I ricercatori hanno iniziato esaminando i dati di migliaia di campioni di tumori umani per vedere se METTL1 fosse più comune nei tumori rispetto ai tessuti sani. Hanno scoperto che METTL1 era effettivamente presente a livelli molto più alti in diversi tipi di cancro, tra cui tumori al seno, al polmone e al fegato. In questi campioni, alti livelli di METTL1 erano legati a una prognosi peggiore per i pazienti. Per confermare ciò, il team ha esaminato campioni di tessuto reali di pazienti con tumore al seno e al polmone. Sotto un microscopio, il tessuto canceroso brillava intensamente di METTL1, mentre il tessuto sano accanto ad esso mostrava pochissimo segnale. Quando hanno testato questo in laboratorio usando cellule cancerose, hanno visto che l'aggiunta di più METTL1 faceva crescere le cellule più velocemente e formava più colonie, mentre la sua rimozione le rallentava. Hanno anche scoperto che le cellule con METTL1 extra erano più brave a formare sfere simili a tumori in una capsula di Petri, un segno che stavano diventando più aggressive e simili a cellule staminali.
Per capire come METTL1 stesse guidando questa crescita, gli scienziati hanno esaminato l'attività genetica all'interno delle cellule. Hanno scoperto che quando METTL1 è presente, le cellule producono più materie prime necessarie per costruire i ribosomi. Nello specifico, i livelli dei filamenti di RNA che formano il nucleo del ribosoma erano più alti. Ciò significava che METTL1 stava aiutando direttamente la cellula a costruire più di queste fabbriche di produzione proteica. Il team si è poi posto una domanda critica: come fa METTL1 a farlo? Sapevano che di solito lavora aggiungendo una modifica chimica chiamata m7G all'RNA, ma sospettavano che potesse esserci un altro modo. Hanno utilizzato una tecnica per estrarre METTL1 dalla cellula insieme a qualsiasi proteina ad esso attaccata, e poi hanno identificato i suoi partner. Uno dei partner più forti che hanno trovato era NAT10, un enzima noto per aggiungere un diverso marchio chimico chiamato ac4C all'RNA, che aiuta a proteggere l'RNA dalla degradazione.
Il team voleva sapere se METTL1 avesse bisogno della sua solita capacità di editing per lavorare con NAT10. Hanno creato una versione di METTL1 che era guasta e non poteva più aggiungere marchi chimici. Sorprendentemente, questa versione guasta si agganciava a NAT10 con la stessa forza della versione funzionante. Questo è stato un indizio fondamentale che le due proteine stavano lavorando insieme in un modo che non richiedeva che METTL1 fosse attivo. Ulteriori esperimenti hanno mostrato che METTL1 e NAT10 siedono insieme nel nucleo della cellula e interagiscono fisicamente attraverso una parte specifica di NAT10 chiamata dominio catalitico ac4C. Quando i ricercatori hanno rimosso questo dominio specifico da NAT10, le due proteine non sono più riuscite ad attaccarsi.
Il passo successivo è stato capire cosa facesse effettivamente questa partnership alle istruzioni genetiche della cellula. I ricercatori hanno identificato un gene specifico chiamato CCDC86 che sembrava essere il bersaglio di questa squadra composta da METTL1 e NAT10. Hanno scoperto che quando METTL1 è presente, aiuta a reclutare NAT10 sulle istruzioni di RNA per CCDC86. Una volta che NAT10 è lì, aggiunge il marchio protettivo ac4C all'RNA, il che fa sì che le istruzioni durino più a lungo e permetta alla cellula di produrre più proteina CCDC86. Fondamentalmente, anche la versione guasta e non editoriale di METTL1 poteva ancora reclutare NAT10 per fare questo lavoro. Tuttavia, se i ricercatori bloccavano NAT10 o rimuovevano la sua capacità di aggiungere il marchio ac4C, il potenziamento di CCDC86 svaniva. Ciò ha dimostrato che METTL1 agiva come un reclutatore, portando NAT10 nel posto giusto per stabilizzare il messaggio di CCDC86.
Infine, il team ha testato se CCDC86 fosse la ragione per cui le cellule crescevano così velocemente. Quando hanno ridotto la quantità di CCDC86 nelle cellule, le cellule hanno smesso di crescere così rapidamente e hanno perso la loro capacità di formare sfere tumorali. Hanno anche scoperto che senza CCDC86, le cellule non potevano costruire i ribosomi in modo così efficiente, e la produzione complessiva di proteine rallentava. Ciò ha confermato che CCDC8ismo è un driver chiave della produzione di ribosomi e della crescita tumorale. Lo studio conclude che METTL1 promuove la crescita del cancro non solo modificando l'RNA, ma agendo come uno scaffold che porta NAT10 all'RNA di CCDC86, proteggendolo e assicurando che la cellula abbia abbastanza ribosomi per alimentare la sua rapida espansione. Questa scoperta suggerisce che l'interazione fisica tra queste proteine è un meccanismo vitale nel cancro, che opera indipendentemente dall'editing chimico per cui METTL1 è famoso.
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