METTL1 promotes ribosome biogenesis by regulating CCDC86 through its interaction with NAT10

모든 살아있는 세포 내부에는 단백질을 만드는 기계를 구축하는 데 전념하는 분주한 공장이 있습니다. 이 기계들은 리보솜이라고 불리며, 단백질이 신체의 거의 모든 과업을 수행하는 일꾼이기 때문에 생명 유지에 필수적입니다. 종양에서 발견되는 세포와 같이 빠르게 분열하는 세포들처럼 성장에 따른 수요를 충족하기 위해, 세포는 끊임없이 새로운 리보솜을 만들어내야 합니다. 리보솜 생합성이라고 알려진 이 과정은 엄격하게 조절됩니다. 이러한 조절이 무너지면 세포가 통제 불능으로 성장할 수 있으며, 이는 암으로 이어집니다. 수년 동안 과학자들은 METL1이라 불리는 특정 효소가 세포가 유전적 지침을 읽는 방식을 돕는다는 것을 알고 있었지만, 이 효소가 단백질을 만드는 데 도움을 주는 특정 유형의 RNA 분자에 아주 작은 화학적 태그를 추가함으로써 작동한다고 믿어 왔습니다. 지배적인 견해는 METL1이 엄격하게 화학적 편집자로서 작용하며, 이러한 편집 능력이 없다면 힘을 쓰지 못할 것이라는 것이었습니다.

새로운 연구는 이러한 오랜 믿음에 도전하며, METL l이 자신의 편집 기술에 전혀 의존하지 않는 두 번째의 놀라운 직무를 가지고 있음을 밝혀냈습니다. 중국 의과대학의 연구진은 METL1이 가교 역할을 하여, CCDC86이라는 단백질을 만드는 지침을 안정화하기 위해 NAT10이라 불리는 또 다른 효소와 물리적으로 연결된다는 사실을 발견했습니다. 이 단백질은 결과적으로 리보솜의 생산을 촉진합니다. 연구팀은 METL1의 화학적 태그를 추가하는 능력을 비활성화했을 때도, METL1이 여전히 NAT10과 결합하여 리보솜 생산을 높일 수 있다는 것을 발견했으며, 이는 그 역할로서의 물리적 연결자 기능이 편집자로서의 기능만큼이나 중요하다는 것을 증명합니다. 이 발견은 암세포가 어떻게 자신들의 내부 기계를 가로채어 성장하는지에 대한 숨겨진 층위를 드러내며, 이 물리적 연결을 차단하는 것이 종양을 멈추는 새로운 방법이 될 수 있음을 시사합니다.

연구진은 먼저 수천 개의 인간 종양 샘플 데이터를 살펴보고 METL1이 건강한 조직보다 암에서 더 흔하게 나타나는지 확인했습니다. 그들은 METL1이 유방암, 폐암, 간암을 포함한 여러 유형의 암에서 실제로 훨씬 높은 수준으로 존재한다는 것을 발견했습니다. 이러한 샘플에서 높은 수준의 METL1은 환자의 좋지 않은 예후와 연관되어 있었습니다. 이를 확인하기 위해 연구팀은 실제 유방암 및 폐암 환자의 조직 샘플을 조사했습니다. 현미경 아래에서 암 조직은 METL1으로 밝게 빛난 반면, 그 옆의 건강한 조직은 매우 적은 양을 보였습니다. 이를 실험실에서 암 세포를 이용해 테스트했을 때, METL1을 더 많이 추가하면 세포가 더 빠르게 성장하고 더 많은 군집을 형성하는 것을 보았고, 이를 제거하면 성장이 느려지는 것을 보았습니다. 또한 그들은 METL1이 과다한 세포들이 배양 접시 안에서 종양 같은 구체를 더 잘 형성한다는 것을 발견했는데, 이는 세포가 더 공격적이고 줄기세포와 같은 성질을 띠게 된다는 신호입니다.

METL1이 어떻게 이러한 성장을 주도하는지 이해하기 위해, 과학자들은 세포 내부의 유전적 활동을 살펴보았습니다. 그들은 METL1이 존재할 때 세포가 리보솜을 구축하는 데 필요한 원료를 더 많이 만들고 있다는 것을 발견했습니다. 구체적으로, 리보솜의 핵심을 형성하는 RNA 가닥들의 수준이 더 높았습니다. 이는 METL1이 세포가 더 많은 단백질 제조 공장을 구축하도록 직접적으로 돕고 있음을 의미했습니다. 연구팀은 그다음 중요한 질문을 던졌습니다. METL1은 어떻게 이 일을 수행하는가? 그들은 METL1이 보통 m7G라고 불리는 화학적 변형을 RNA에 추가함으로써 작동한다는 것을 알고 있었지만, 다른 방법이 있을 것이라고 의심했습니다. 그들은 METL1을 세포에서 함께 붙어 있는 다른 단백질들과 함께 끌어내는 기술을 사용했고, 그 파트너들을 식별했습니다. 그들이 발견한 가장 강력한 파트너 중 하나는 NAT10이었는데, 이는 RNA에 ac4C라고 불리는 다른 화학적 태그를 추가하여 RNA가 분해되는 것을 방지하는 데 도움을 주는 효소입니다.

연구팀은 METL1이 NAT10과 함께 작동하기 위해 평소의 편집 능력이 필요한지 알고 싶었습니다. 그들은 화학적 태그를 더 이상 추가할 수 없도록 고장 난 버전의 METL1을 제작했습니다. 놀랍게도, 이 고장 난 버전은 작동하는 버전만큼이나 여전히 NAT10을 단단히 붙잡았습니다. 이는 두 단백질이 METL1의 활성화 여부와 상관없이 함께 작동하고 있다는 중요한 단서였습니다. 추가 실험을 통해 METL1과 NAT10이 세포 핵 안에 함께 자리 잡고 있으며, NAT10의 ac4C 촉매 도메인이라고 불리는 특정 부분을 통해 물리적으로 상호작용한다는 것을 보여주었습니다. 연구진이 NAT10에서 이 특정 도메인을 제거하자, 두 단백질은 더 이상 서로 붙어 있을 수 없었습니다.

다음 단계는 이 파트너십이 세포의 유전적 지침에 실제로 어떤 영향을 미치는지 파악하는 것이었습니다. 연구진은 이 METL1-NAT10 팀의 표적이 되는 것으로 보이는 CCDC86이라는 특정 유전자를 식별했습니다. 그들은 METL1이 존재할 때, NAT10을 CCDC86의 RNA 지침으로 불러들이는 데 도움을 준다는 것을 발견했습니다. 일단 NAT10이 그곳에 도착하면, 그것은 RNA에 보호적인 ac4C 태그를 추가하여 RNA가 더 오래 지속되게 하고 세포가 더 많은 CCDC86 단백질을 만들 수 있게 했습니다. 결정적으로, 편집 능력이 없는 고장 난 버전의 METL1조차도 이 작업을 수행하기 위해 NAT10을 모집할 수 있었습니다. 그러나 연구진이 NAT10을 차단하거나 ac4C 태그를 추가하는 능력을 제거하면, CCDC86의 증가는 사라졌습니다. 이는 METL1이 CCDC86 메시지를 안정화하기 위해 NAT10을 적절한 위치로 데려오는 모집자 역할을 한다는 것을 입증했습니다.

마지막으로, 연구팀은 CCDC86이 세포를 그렇게 빠르게 성장시키는 이유인지 테스트했습니다. 세포 내 CCDC86의 양을 줄였을 때, 세포는 성장이 둔화되었고 종양 구체를 형성하는 능력을 상실했습니다. 또한 그들은 CCDC86이 없을 때 세포가 리보솜을 효율적으로 구축할 수 없으며, 전반적인 단백질 생산이 느려진다는 것을 발견했습니다. 이는 CCDC86이 리보솜 생산과 종양 성장의 핵심 동력임을 확인시켜 주었습니다. 연구는 METL1이 RNA를 편집할 뿐만 아니라, NAT10을 CCDC86 RNA로 가져와 이를 보호하고 세포가 급격한 확장을 위한 연료를 충분히 확보할 수 있도록 하는 스캐폴드(scaffold) 역할을 함으로써 암 성장을 촉진한다고 결론짓습니다. 이 발견은 이 단백질들 사이의 물리적 상호작용이 암에서 매우 중요한 메커니즘이며, 이는 METL1이 유명한 화학적 편집과는 독립적으로 작동한다는 점을 시사합니다.