Mouse models of activity-based anorexia and binge-eating disorder show distinct patterns of intestinal barrier dysfunction and immune dysregulation
本研究表明，活动性厌食症和暴食症的小鼠模型表现出截然不同且相反的肠道屏障功能障碍与免疫失调模式，其中厌食症模型表现为免疫抑制和特定的紧密连接下调，而暴食症模型则表现为促炎特征和更广泛的连接破坏。
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人体维持着内部世界与外部环境之间微妙的平衡，依靠专门的屏障来确保事物处于适当的位置。其中最关键的屏障之一是肠道黏膜，这是一层薄薄的细胞壁，允许营养物质通过，同时阻挡有害细菌和毒素进入血液。这种屏障由被称为紧密连接（tight junctions）的微小蛋白质基连接件密封，它们就像砖块之间的灰浆，将细胞紧紧结合在一起以防止泄漏。当这些密封处变弱时，肠道就会变得“渗漏”，导致外来物质逃逸到体内，并可能引发炎症或免疫反应。科学家们长期以来一直怀疑，涉及极端且往往矛盾的饮食关系的进食障碍可能会破坏这些屏障及免疫系统，但目前尚不清楚饥饿与暴食这两种特定的行为是否会导致不同类型的损伤。
捷克共和国微生物研究所的一个研究小组旨在通过创建两种模拟人类进食障碍行为的小鼠场景来探索这个问题。他们不仅仅是观察动物吃得太少或吃得太多的情况；他们特别研究了身体的物理屏障和免疫防御如何应对每种情况带来的独特压力。在一种场景中，他们通过限制食物并允许小鼠在运动轮上奔跑来模拟厌食症，这种组合会驱动它们快速减轻体重并变得过度活跃。在另一种场景中，他们通过让小鼠承受压力并随后提供极具诱惑力的巧克力来模拟暴食症，观察它们如何即使在巧克力伴随着不愉快体验的情况下仍会强迫性地寻求这种甜点。通过对比这两组，科学家们发现，身体对这两种相反行为的反应有着本质的区别：一组遭受着肠道屏障破损和免疫系统受抑制的痛苦，而另一组则表现出一种没有物理性泄漏的分子层面混乱。
研究人员首先建立了稳健的模型。对于类厌食症组，他们使用了雌性小鼠，这些小鼠要么正常进食，要么进食减少，要么在进食减少的同时可以使用跑步轮。那些结合了食物限制与跑步的小鼠体重减轻最多，跑步也最多，完美捕捉到了患者身上看到的饥饿与过度活跃的循环。对于类暴食症组，他们使用了受到食物限制或物理约束的雄性小鼠，随后进行一项测试，让它们可以在一个普通的房间和一个带有巧克力的房间之间做出选择。尽管其中一些小鼠曾接受过训练，即将巧克力房间与轻微的足部电击联系起来，但它们仍然返回去吃巧克力，展示了这种行为的强迫性特征。随后，研究小组通过给小鼠饮用一种无害的发光染料，测试了两组小鼠肠道屏障的完整性。如果肠道屏胀完好，染料就会留在肠道内；如果屏障破损，染料就会泄漏到血液中。
结果揭示了两种情况之间的显著差异。那些结合了食物限制与跑步的小鼠表现出明显的肠道屏障泄漏，与其他组相比，其血液中的发光染料水平显著升高。这种物理性的崩溃伴随着构建紧密连接的基因变化；制造密封蛋白的指令被调低了，而制造孔隙蛋白的指令则发生了改变。相比之下，暴食症模型中的小鼠并未表现出这种物理性泄漏。它们的血液染料水平保持正常，表明它们的肠壁仍然紧闭。然而，它们的基因却讲述了另一个故事。即使没有物理泄漏，它们肠道内的基因也处于混乱状态，表现为密封蛋白减少而孔隙蛋白增加。这表明，虽然暴食压力导致了肠道构建计划中的分子混乱，但尚未导致功能性的屏障突破。
两组小鼠的免疫系统也表现出截然相反的方向。具有类厌食症表型的（即具有漏肠的小鼠）显示出免疫系统受抑制的迹象。它们在脾脏和肠相关淋巴结中的免疫细胞停止了分裂和增殖，并且产生的通常用于对抗感染的化学信号也减少了。相反，它们显示出调节性细胞的增加，这些细胞会使免疫反应趋于平静，实际上是将身体的防御机制置于休眠状态。这与临床观察到的严重营养不良常使患者易受感染的情况相吻合。相反，类暴食症模型中的小鼠则表现出高度活跃的促炎免疫状态。它们的免疫细胞正在快速分裂，并大量分泌与炎症和对抗威胁相关的信号。尽管活动如此频繁，它们的调节性细胞却无法产生必要的镇静信号，这表明该系统处于一种报警状态，却无法实现自我调节。
有趣的是，研究人员还观察了血脑屏障——即大脑周围的保护盾——以查看这些肠道问题是否影响了大脑的防御。他们发现，在这两种模型中，血脑屏障都保持完好。发光染料没有进入脑组织，这表明压力和饮食变化并没有导致全身所有屏障的全面崩溃，而是专门针对厌食症模型中的肠道。研究还指出，免疫变化不仅仅是食物限制的结果，还深受特定背景的影响。例如，暴食症模型中的食物限制导致了炎症，而同样的限制结合运动在厌食症模型中则导致了免疫抑制。这表明，身体对饥饿的反应并非单一、统一的反应，而是完全取决于周围的环境，例如动物同时还承受着身体压力还是心理压力。
该研究得出结论，限制性进食和暴食行为驱动着截然不同的生物学路径。以饥饿和过度活跃为特征的类厌食症模型，会导致肠道屏障的物理失效和免疫系统的关闭。而由压力和强迫性进食驱动的类暴食症模型，则会导致肠道构建基因的分子紊乱和炎症活动的激增，尽管其屏障本身在物理上仍然封闭。这些发现强调，进食障碍不仅仅关乎食物摄入，还涉及肠道、免疫系统和大脑之间复杂的、分化的相互作用。通过展示这两种极端进食行为产生了如此不同的免疫特征，这项研究为这些行为如何塑造身体内部防御机制提供了更清晰的图景，为理解这些情况所造成的生物学代价提供了更细致的视角。
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