Mouse models of activity-based anorexia and binge-eating disorder show distinct patterns of intestinal barrier dysfunction and immune dysregulation

Il corpo umano mantiene un delicato equilibrio tra il proprio mondo interno e l'ambiente esterno, affidandosi a barriere specializzate per mantenere le cose nei loro posti corretti. Una delle più critiche di queste è il rivestimento intestinale, una sottile parete di cellule che permette il passaggio dei nutrienti bloccando al contempo batteri e tossine nocive dall'entrare nel flusso sanguigno. Questa barriera è sigillata da minuscole giunzioni proteiche chiamate giunzioni serrate, che agiscono come la malta tra i mattoni, tenendo insieme le cellule per prevenire perdite. Quando questi sigilli si indeboliscono, l'intestino diventa "permeabile", permettendo a sostanze estranee di sfuggire nel corpo e potenzialmente scatenare infiammazioni o reazioni immunitarie. Gli scienziati sospettano da tempo che i disturbi del comportamento alimentare, che comportano rapporti estremi e spesso contraddittori con il cibo, possano interrompere queste barriere e il sistema immunitario, ma è rimasto poco chiaro se i comportamenti specifici del digiuno rispetto al mangiare compulsivamente causino tipi diversi di danni.

Un team di ricercatori presso l'Istituto di Microbiologia della Repubblica Ceca si è posto l'obiettivo di esplorare questa questione creando due scenari distinti in topi che imitano i comportamenti osservati nei disturbi del comportamento alimentare umani. Non si sono limitati a osservare cosa accade quando gli animali mangiano troppo poco o troppo tanto; hanno esaminato specificamente come le barriere fisiche e le difese immunitarie del corpo rispondono allo stress unico di ciascuna condizione. In uno scenario, hanno modellato l'anoressia limitando il cibo pur permettendo ai topi di correre su ruote per l'esercizio fisico, una combinazione che li spinge a perdere peso rapidamente e a diventare iperattivi. Nell'altro, hanno modellato l'iperfagia (binge-eating) sottoponendo i topi a stress e offrendo loro cioccolato altamente appetibile, osservando come questi cercassero compulsivamente il dolce anche quando era associato a un'esperienza spiacevole. Confrontando questi due gruppi, gli scienziati hanno scoperto che il corpo reagisce a questi comportamenti opposti in modi fondamentalmente differenti, con un gruppo che soffre di una barriera intestinale interrotta e di un sistema immunitario soppresso, mentre l'altro mostrava un diverso tipo di caos molecolare senza una perdita fisica.

I ricercatori hanno iniziato stabilendo modelli robusti per entrambe le condizioni. Per il gruppo simile all'anoressia, hanno utilizzato femmine di topo che venivano alimentate normalmente, alimentate meno o alimentate meno avendo accesso a una ruota per correre. I topi che combinavano la restrizione alimentare con la corsa perdevano più peso e correvano di più, catturando perfettamente il ciclo di fame e iperattività visto nei pazienti. Per il gruppo del binge-eating, hanno utilizzato maschi di topo sottoposti o alla restrizione alimentare o al contenimento fisico, seguiti da un test in cui potevano scegliere tra una stanza comune e una stanza con cioccolato. Anche se alcuni di questi topi erano stati addestrati ad associare la stanza del cioccolato a una lieve scossa elettrica ai piedi, sono comunque tornati a mangiare il cioccolato, dimostrando la natura compulsiva del comportamento. Il team ha poi testato l'integrità della barriera intestinale in entrambi i gruppi somministrando ai topi un colorante fluorescente innocuo da bere. Se la barriera intestinale era intatta, il colorante sarebbe rimasto nell'intestino; se la barriera era rotta, il colorante sarebbe passato nel sangue.

I risultati hanno rivelato una differenza sorprendente tra le due condizioni. I topi che combinavano la restrizione alimentare con la corsa mostravano una chiara perdita nella loro barriera intestinale, con livelli significativamente più alti di colorante fluorescente trovati nel loro sangue rispetto agli altri gruppi. Questo cedimento fisico era accompagnato da cambiamenti nei geni che costruiscono le giunzioni serrate; le istruzioni per creare le proteine sigillanti erano state ridotte, mentre le istruzioni per una proteina che crea pori erano state alterate. Al contrario, i topi nei modelli di binge-eating non mostravano questa perdita fisica. I loro livelli di colorante nel sangue rimanevano normali, suggerendo che le pareti del loro intestino fossero ancora tenute strette. Tuttavia, i loro geni raccontavano una storia diversa. Anche senza una perdita fisica, i geni nei loro intestini erano confusi, con un mix di proteine sigillanti ridotte e proteine formanti pori aumentate. Ciò suggerisce che, sebbene lo stress del binge-eating stesse causando confusione molecolare nei piani di costruzione dell'intestino, non aveva ancora portato a una violazione funzionale della barriera.

I sistemi immunitari dei due gruppi hanno reagito in direzioni opposte. I topi con il fenotipo simile all'anoressia, che avevano l'intestino permeabile, mostravano segni di un sistema immunitario soppresso. Le loro cellule immunitarie nella milza e nei linfonodi associati all'intestino smettevano di dividersi e moltiplicarsi, e producevano meno segnali chimici che di solito combattono le infezioni. Mostravano invece un aumento di cellule regolatorie che calmano la risposta immunitaria, mettendo di fatto le difese del corpo in uno stato di dormienza. Questo si allinea all'osservazione clinica che la grave malnutrizione spesso lascia i pazienti vulnerabili alle infezioni. Al contrario, i topi nei modelli di binge-eating mostravano uno stato immunitario altamente attivo e pro-infiammatorio. Le loro cellule immunitarie si dividevano rapidamente e pompavano alti livelli di segnali associati all'infiammazione e alla lotta contro le minacce. Nonostante questa attività accentuata, le loro cellule regolatorie non producevano i necessari segnali di calma, suggerendo un sistema bloccato in uno stato di allarme senza la capacità di regolarsi correttamente.

Interessante è che i ricercatori hanno anche esaminato la barriera emato-encefalica, lo scudo protettivo attorno al cervello, per vedere se questi problemi intestinali stessero influenzando le difese cerebrali. Hanno scoperto che in entrambi i modelli, la barriera emato-encefalica rimaneva intatta. Il colorante fluorescente non era passato nel tessuto cerebrale, indicando che lo stress e i cambiamenti dietetici non stavano causando un cedimento generale di tutte le barriere del corpo, ma stavano colpendo specificamente l'intestino nel modello dell'anoressia. Lo studio ha anche notato che i cambiamenti immunitari non erano solo il risultato della restrizione alimentare in sé, ma erano fortemente influenzati dal contesto specifico. Ad esempio, la restrizione alimentare nel modello di binge-eating ha portato all'infiammazione, mentre la stessa restrizione combinata con l'esercizio fisico nel modello di anoressia ha portato alla soppressione immunitaria. Ciò suggerisce che la risposta del corpo alla fame non è una reazione singola e uniforme, ma dipende interamente dalle circostanze circostanti, come se l'animale sia anche sotto stress fisico o pressione emotiva.

Lo studio conclude che i comportamenti di alimentazione restrittiva e di binge-eating guidano percorsi biologici distinti. Il modello simile all'anoressia, caratterizzato da fame e iperattività, porta a un fallimento fisico della barriera intestinale e a uno spegnimento del sistema immunitario. Il modello di binge-eating, guidato dallo stress e dall'alimentazione compulsiva, causa un disordine molecolare nei geni di costruzione dell'intestino e un aumento dell'attività infiammatoria, anche se la barriera rimane fisicamente chiusa. Queste scoperte evidenziano che i disturbi del comportamento alimentare non riguardano solo l'apporto di cibo, ma coinvolgono interazioni complesse e divergenti tra l'intestino, il sistema immunitario e il cervello. Mostrando che questi due estremi dell'alimentazione disordinata producono firme immunitarie così diverse, la ricerca fornisce un quadro più chiaro di come comportamenti specifici possano plasmare le difese interne del corpo, offrendo una comprensione più sfumata del costo biologico che queste condizioni comportano.