Mouse models of activity-based anorexia and binge-eating disorder show distinct patterns of intestinal barrier dysfunction and immune dysregulation

Le corps humain maintient un équilibre délicat entre son monde intérieur et l'environnement extérieur, s'appuyant sur des barrières spécialisées pour maintenir les choses à leur place appropriée. L'une des plus critiques est la paroi intestinale, une fine paroi de cellules qui permet le passage des nutriments tout en bloquant les bactéries et les toxines nocives pour empêcher leur entrée dans la circulation sanguine. Cette barrière est scellée par de minuscules fixations protéiques appelées jonctions serrées, qui agissent comme le mortier entre les briques, maintenant les cellules ensemble pour prévenir les fuites. Lorsque ces scellés s'affaiblissent, l'intestin devient « poreux », permettant à des substances étrangères de s'échapper dans le corps et de potentiellement déclencher une inflammation ou des réactions immunitaires. Les scientifiques soupçonnent depuis longtemps que les troubles de l'alimentation, qui impliquent des relations extrêmes et souvent contradictoires avec la nourriture, pourraient perturber ces barrières et le système immunitaire, mais il restait incertain si les comportements spécifiques consistant à s'affamer ou à manger de façon compulsive causaient des types de dommages différents.

Une équipe de chercheurs de l'Institut de microbiologie de la République tchèque s'est donné pour mission d'explorer cette question en créant deux scénarios distincts chez des souris qui imitent les comportements observés dans les troubles de l'alimentation humains. Ils n'ont pas simplement observé ce qui se passe lorsqu'un animal mange trop peu ou trop ; ils ont spécifiquement examiné comment les barrières physiques et les défenses immunitaires du corps réagissent au stress unique de chaque condition. Dans un scénario, ils ont modélisé l'anorexie en restreignant la nourriture tout en permettant aux souris de courir sur des roues d'exercice, une combinaison qui les pousse à perdre du poids rapidement et à devenir hyperactives. Dans l'autre, ils ont modélisé l'hyperphagie boulimique en soumettant les souris à un stress, puis en leur offrant du chocolat hautement appétissant, observant comment elles cherchaient compulsivement la friandise même lorsqu'elle était associée à une expérience désagréable. En comparant ces deux groupes, les scientifiques ont découvert que le corps réagit à ces comportements opposés de manières fondamentalement différentes, l'un souffrant d'une barrière intestinale brisée et d'un système immunitaire affaibli, tandis que l'autre présentait un chaos moléculaire différent sans fuite physique.

Les chercheurs ont commencé par établir des modèles robustes pour les deux conditions. Pour le groupe de type anorexie, ils ont utilisé des souris femelles qui étaient soit nourries normalement, soit nourries moins, soit nourries moins tout en ayant accès à une roue de course. Les souris combinant la restriction alimentaire et la course ont perdu le plus de poids et ont couru le plus, capturant parfaitement le cycle de la famine et de l'hyperactivité observé chez les patients. Pour le groupe de type hyperphagie, ils ont utilisé des souris mâles soumis soit à une restriction alimentaire, soit à une contention physique, suivis d'un test où ils pouvaient choisir entre une pièce simple et une pièce avec du chocolat. Même si certains de ces souris avaient été entraînées à associer la pièce avec le chocolat à un léger choc électrique au pied, elles sont quand même retournées manger le chocolat, démontrant la nature compulsive du comportement. L'équipe a ensuite testé l'intégrité de la barrière intestinale dans les deux groupes en donnant aux souris un colorant brillant inoffensif à boire. Si la barrière intestinale était intacte, le colorant resterait dans les intestins ; si elle était brisée, le colorant fuirait dans le sang.

Les résultats ont révélé une différence frappante entre les deux conditions. Les souris combinant la restriction alimentaire et la course présentaient une fuite claire dans leur barrière intestinale, avec des niveaux significativement plus élevés de colorant brillant trouvés dans leur sang par rapport aux autres groupes. Cette rupture physique était accompagnée de changements dans les gènes qui construisent les jonctions serrées ; les instructions pour fabriquer les protéines de scellement étaient réduites, tandis que les instructions pour une protéine créant des pores étaient altérées. En revanche, les souris des modèles d'hyperphagie ne présentaient pas cette fuite physique. Leurs taux de colorant dans le sang restaient normaux, suggérant que leurs parois intestinales restaient étanches. Cependant, leurs gènes racontaient une autre histoire. Même sans fuite physique, les gènes de leurs intestins étaient brouillés, avec un mélange de protéines de scellement réduites et de protéines formant des pores augmentées. Cela suggère que, bien que le stress de l'hyperphagie causait une confusion moléculaire dans les plans de construction de l'intestin, cela n'avait pas encore entraîné de brèche fonctionnelle de la barrière.

Les systèmes immunitaires des deux groupes ont également réagi dans des directions opposées. Les souris présentant le phénotype de type anorexie, qui avaient un intestin poreux, montraient des signes d'un système immunitaire affaibli. Leurs cellules immunitaires dans la rate et les ganglions lymphatiques associés à l'intestin ont cessé de se diviser et de se multiplier, et elles produisaient moins de signaux chimiques qui combattent habituellement l'infection. Au lieu de cela, elles montraient une augmentation des cellules régulatrices qui calment la réponse immunitaire, mettant de fait les défenses du corps dans un état de dormance. Cela concorde avec l'observation clinique selon laquelle la malnutrition sévère laisse souvent les patients vulnérables aux infections. Inversement, les souris des modèles d'hyperphagie affichaient un état immunitaire hautement inflammatoire. Leurs cellules immunitaires se divisaient rapidement et pompaient des niveaux élevés de signaux associés à l'inflammation et à la lutte contre les menaces. Malgré cette activité accrue, leurs cellules régulatrices ne produisaient pas les signaux de calme nécessaires, suggérant un système coincé dans un état d'alarme sans capacité de se réguler correctement.

Il est intéressant de noter que les chercheurs ont également examiné la barrière hémato-encéphalique, le bouclier protecteur autour du cerveau, pour voir si ces problèmes intestinaux affectaient les défenses du cerveau. Ils ont découvert que dans les deux modèles, la barrière hémato-encéphalique restait intacte. Le colorant brillant n'a pas traversé le tissu cérébral, indiquant que le stress et les changements alimentaires n'étaient pas en train de provoquer une rupture générale de toutes les barrières du corps, mais ciblaient spécifiquement l'intestin dans le modèle d'anorexie. L'étude a également noté que les changements immunitaires n'étaient pas seulement le résultat de la restriction alimentaire elle-même, mais étaient fortement influencés par le contexte spécifique. Par exemple, la restriction alimentaire dans le modèle d'hyperphagie entraînait l'inflammation, alors que la même restriction combinée à l'exercice dans le modèle d'anorexie entraînait l'immunosuppression. Cela suggère que la réponse du corps à la faim n'est pas une réaction unique et uniforme, mais dépend entièrement des circonstances environnantes, comme le fait que l'animal soit également soumis à un stress physique ou à une pression émotionnelle.

L'étude conclut que les comportements de restriction alimentaire et d'hyperphagie entraînent des voies biologiques distinctes. Le modèle de type anorexie, caractérisé par la famine et l'hyperactivité, conduit à une défaillance physique de la barrière intestinale et à un arrêt du système immunitaire. Le modèle d'hyperphagie, piloté par le stress et l'alimentation compulsive, provoque un désordre moléculaire dans les gènes de construction de l'intestin et une poussée d'activité inflammatoire, même si la barrière elle-même reste physiquement fermée. Ces découvertes soulignent que les troubles de l'alimentation ne concernent pas seulement l'apport alimentaire, mais impliquent des interactions complexes et divergentes entre l'intestin, le système immunitaire et le cerveau. En montrant que ces deux extrêmes de l'alimentation désordonnée produisent des signatures immunitaires si différentes, la recherche offre une image plus claire de la manière dont des comportements spécifiques peuvent façonner les défenses internes du corps, proposant une compréhension plus nuancée du coût biologique de ces conditions.