Mouse models of activity-based anorexia and binge-eating disorder show distinct patterns of intestinal barrier dysfunction and immune dysregulation

El cuerpo humano mantiene un delicado equilibrio entre su mundo interno y el entorno exterior, dependiendo de barreras especializadas para mantener las cosas en sus lugares adecuados. Una de las más críticas de estas es el revestimiento intestinal, una fina pared de células que permite el paso de nutrientes mientras bloquea bacterias y toxinas dañinas para evitar que entren en el torrente sanguíneo. Esta barrera es sellada por diminutas uniones proteicas llamadas uniones estrechas, que actúan como la argamasa entre los ladrillos, manteniendo las células unidas para evitar fugas. Cuando estos sellos se debilitan, el intestino se vuelve "permeable", permitiendo que sustancias extrañas escapen al cuerpo y potencialmente desencadenen inflamación o reacciones inmunológicas. Los científicos han sospechado durante mucho tiempo que los trastornos de la conducta alimentaria, que implican relaciones extremas y a menudo contradictorias con la comida, podrían alterar estas barreras y el sistema inmunológico, pero no estaba claro si los comportamientos específicos de dejar de comer frente a los de comer en exceso causaban diferentes tipos de daño.

Un equipo de investigadores del Instituto de Microbiología en la República Checa se propuso explorar esta cuestión creando dos escenarios distintos en ratones que imitan los comportamientos observados en los trastornos de la conducta alimentaria humanos. No se limitaron simplemente a observar qué sucede cuando los animales comen demasiado poco o demasiado mucho; examinaron específicamente cómo responden las barreras físicas y las defensas inmunológicas del cuerpo al estrés único de cada condición. En un escenario, modelaron la anorexia restringiendo la comida mientras permitían que los ratones corrieran en ruedas de ejercicio, una combinación que los lleva a perder peso rápidamente y a volverse hiperactivos. En el otro, modelaron la ingesta compulsiva (atracones) sometiendo a los ratones al estrés y ofreciéndoles chocolate altamente palatable, observando cómo buscaban compulsivamente el dulce incluso cuando este se asociaba con una experiencia desagradable. Al comparar estos dos grupos, los científicos descubrieron que el cuerpo reacciona de formas fundamentalmente distintas ante estos comportamientos opuestos, con un grupo que sufre una ruptura de la barrera intestinal y un sistema inmunológico suprimido, mientras que el otro mostró un tipo diferente de caos molecular sin una fuga física.

Los investigadores comenzaron estableciendo modelos robustos para ambas condiciones. Para el grupo similar a la anorexia, utilizaron ratonas que eran alimentadas normalmente, alimentadas menos o alimentadas menos mientras tenían acceso a una rueda de correr. Las ratonas que combinaron la restricción de alimentos con el ejercicio perdieron la mayor cantidad de peso y corrieron más, capturando perfectamente el ciclo de inanición e hiperactividad visto en pacientes. Para el grupo de ingesta compulsiva, utilizaron ratones machos sometidos ya sea a la restricción de alimentos o al confinamiento físico, seguidos de una prueba donde podían elegir entre una habitación común y una habitación con chocolate. Incluso cuando algunos de estos ratones habían sido entrenados para asociar la habitación del chocolate con una descarga eléctrica leve en la pata, regresaron para comer el chocolate, demostrando la naturaleza compulsiva del comportamiento. El equipo luego probó la integridad de la barrera intestinal en ambos grupos dándoles a los ratones un tinte brillante inofensivo para beber. Si la barrera intestinal estaba intacta, el tinte se quedaría en los intestinos; si estaba rota, el tinte se filtraría al la sangre.

Los resultados revelaron una diferencia sorprendente entre las dos condiciones. Los ratones que combinaron la restricción de alimentos con el ejercicio mostraron una clara fuga en su barrera intestinal, con niveles significativamente más altos del tinte brillante encontrados en su sangre en comparación con los otros grupos. Esta ruptura física fue acompañada por cambios en los genes que construyen las uniones estrechas; las instrucciones para fabricar las proteínas de sellado se redujeron, mientras que las instrucciones para una proteína que crea poros fueron alteradas. En contraste, los ratones en los modelos de ingesta compulsiva no mostraron esta fuga física. Sus niveles de tinte en la sangre permanecieron normales, lo que sugiere que sus paredes intestinales seguían bien selladas. Sin embargo, sus genes contaban una historia diferente. Incluso sin una fuga física, los genes en sus intestinos estaban desordenados, con una mezcla de proteínas de sellado reducidas y proteínas formadoras de poros aumentadas. Esto sugiere que, aunque el estrés de la ingesta compulsiva estaba causando confusión molecular en los planes de construcción del intestino, aún no había resultado en una brecha funcional de la barrera.

Los sistemas inmunológicos de los dos grupos también reaccionaron en direcciones opuestas. Los ratones con el fenotipo similar a la anorexia, que tenían el intestino permeable, mostraron signos de un sistema inmunológico suprimido. Sus células inmunes en el bazo y en los ganglios linfáticos asociados al intestino dejaron de dividirse y multiplicarse, y produjeron menos señales químicas que usualmente combaten la infección. En su lugar, mostraron un aumento de células reguladoras que calman la respuesta inmunitaria, poniendo efectivamente las defensas del cuerpo en un estado de latencia. Esto concuerda con la observación clínica de que la desnutrición severa a menudo deja a los pacientes vulnerables a la infección. Por el contrario, los ratones en los modelos de ingesta compulsiva mostraron un estado inmunológico altamente activo y proinflamatorio. Sus células inmunes se dividían rápidamente y bombeaban altos niveles de señales asociadas con la inflamación y la lucha contra las amenazas. A pesar de esta actividad aumentada, sus células reguladoras no producían las señales de calma necesarias, lo que sugiere un sistema que está atrapado en un estado de alarma sin la capacidad de regularse adecuadamente a sí mismo.

Curiosamente, los investigadores también observaron la barrera hematoencefálica, el escudo protector alrededor del cerebro, para ver si estos problemas intestinales estaban afectando las defensas del cerebro. Encontraron que en ambos modelos, la barrera hematoencefálica permaneció intacta. El tinte brillante no cruzó hacia el tejido cerebral, indicando que el estrés y los cambios dietéticos no estaban causando una ruptura general de todas las barreras del cuerpo, sino que atacaban específicamente al intestino en el modelo de anorexia. El estudio también señaló que los cambios inmunológicos no fueron solo un resultado de la restricción de alimentos en sí, sino que estuvieron fuertmente influenciados por el contexto específico. Por ejemplo, la restricción de alimentos en el modelo de ingesta compulsiva condujo a la inflamación, mientras que la misma restricción combinada con ejercicio en el modelo de anorexia condujo a la supresión inmunológica. Esto sugiere que la respuesta del cuerpo al hambre no es una reacción única y uniforme, sino que depende enteramente de las circunstancias circundantes, como si el animal también está bajo estrés físico o presión emocional.

El estudio concluye que los comportamientos de restricción alimentaria e ingesta compulsiva impulsan vías biológicas distintas. El modelo similar a la anorexia, caracterizado por la inanición e hiperactividad, conduce a un fallo físico de la barrera intestinal y a un apagado del sistema inmunológico. El modelo de ingesta compulsiva, impulsado por el estrés y la alimentación compulsiva, causa un desorden molecular en los genes de construcción del intestino y un aumento de la actividad inflamatoria, aunque la barrera en sí permanece físicamente cerrada. Estos hallazgos resaltan que los trastornos de la conducta alimentaria no son solo sobre la ingesta de alimentos, sino que involucran interacciones complejas y divergentes entre el intestino, el sistema inmunológico y el cerebro. Al mostrar que estos dos extremos de la alimentación desordenada producen firmas inmunológicas tan diferentes, la investigación proporciona una imagen más clara de cómo comportamientos específicos pueden moldear las defensas internas del cuerpo, ofreciendo una comprensión más matizada del costo biológico que estas condiciones imponen.