Mouse models of activity-based anorexia and binge-eating disorder show distinct patterns of intestinal barrier dysfunction and immune dysregulation

Het menselijk lichaam behoudt een delicaat evenwicht tussen zijn interne wereld en de buitenwereld, waarbij het vertrouwt op gespecialiseerde barrières om dingen op hun juiste plaats te houden. Een van de meest cruciale hiervan is de darmwand, een dunne laag cellen die ervoor zorgt dat voedingsstoffen kunnen passeren terwijl schadelijke bacteriën en toxines worden tegengehouden om niet in de bloedbaan te komen. Deze barrière wordt verzegeld door piepkleine, op eiwitten gebaseerde sluitingen genaamd tight junctions, die fungeren als de mortel tussen bakstenen en de cellen bij elkaar houden om lekken te voorkomen. Wanneer deze zegels verzwakken, wordt de darm "lek", waardoor vreemde stoffen in het lichaam kunnen ontsnappen en potentieel ontstekingen of immuunreacties kunnen triggeren. Wetenschappers vermoeden al lang dat eetstoornissen, die gepaard gaan met extreme en vaak tegenstrijdige relaties met voedsel, deze barrières en het immuunsysteem kunnen verstoren, maar het is onduidelijk gebleven of de specifieke gedragingen van jezelf uithongeren versus binge-eating verschillende soorten schade veroorzaken.

Een team van onderzoekers aan het Instituut voor Microbiologie in de Tsjechische Republiek zette zich met deze vraag bezig door twee verschillende scenario's in muizen te creëren die de gedragingen nabootsen die men ziet bij menselijke eetstoornissen. Ze keken niet simpelweg naar wat er gebeurt als dieren te weinig of te veel eten; ze onderzochten specifiek hoe de fysieke barrières en immuunverdedigingen van het lichaam reageren op de unieke stress van elk van deze condities. In het ene scenario modelleerden ze anorexia door de voedselinname te beperken terwijl de muizen de mogelijkheid kregen om op loopwieltjes te rennen, een combinatie die hen ertoe drijft snel af te vallen en hyperactief te worden. In het andere scenario modelleerden ze binge-eating door muizen bloot te stellen aan stress en hen vervolgens zeer smakelijke chocolade aan te bieden, waarbij ze observeerden hoe zij dwangmatig naar de lekkernij zochten, zelfs wanneer deze gepaard ging met een onaangename ervaring. Door deze twee groepen te vergelijken, ontdekten de wetenschappers dat het lichaam op deze tegengestelde gedragingen op fundamenteel verschillende manieren reageert, waarbij de ene groep leed aan een kapotte darmbarrière en een onderdrukt immuunsysteem, terwijl de andere groep een andere vorm van moleculaire chaos vertoonde zonder een fysiek lek.

De onderzoekers begonnen met het opzetten van robuuste modellen voor beide condities. Voor de anorexia-achtige groep gebruikten ze vrouwtjesmuizen die ofwel normaal werden gevoed, minder werden gevoed, of minder werden gevoerd terwijl ze toegang hadden tot een loopwiel. De muizen die voedselrestrictie combineerden met hardlopen verloren het meeste gewicht en renden het meest, wat de cyclus van uithongering en hyperactiviteit die patiënten zien, perfect vastlegt. Voor de binge-eating groep gebruikten ze mannelijke muizen die werden onderworpen aan ofwel voedselrestrictie of fysieke opsluiting, gevolgd door een test waarbij ze konden kiezen tussen een gewone kamer en een kamer met chocolade. Zelfs wanneer sommige van deze muizen getraind waren om de chocoladeruimte te associëren met een milde elektrische schok, keerden ze toch terug om de chocolade te eten, wat de dwangmatige aard van het gedrag demonstreert. Het team testte vervolgens de integriteit van de darmbarrière in beide groepen door de muizen een onschadelijke, lichtgevende kleurstof te laten drinken. Als de darmbarrière intact was, zou de kleurstof in de darmen blijven; als de barrière gebroken was, zou de kleurstof in het bloed lekken.

De resultaten onthulden een opvallend verschil tussen de twee condities. De muizen die voedselrestrictie combineerden met hardlopen vertoonden een duidelijk lek in hun darmbarrière, met aanzienlijk hogere niveaus van de lichtgevende kleurstof in hun bloed vergeleken met de andere groepen. Dit fysieke defect ging gepaard met veranderingen in de genen die de tight junctions opbouwen; de instructies voor het maken van de afsluitende eiwitten werden naar beneden bijgesteld, terwijl de instructies voor een eiwit dat poriën creëert, werden gewijzigd. In contrast hiermee vertoonden de muizen in de binge-eating modellen dit fysieke lek niet. Hun bloedwaarden van de kleurstof bleven normaal, wat suggereert dat hun darmwanden nog steeds goed sloten. Hun genen vertelden echter een ander verhaal. Zelfs zonder een fysiek lek waren de genen in hun darmen verward, met een mix waarbij de afsluitende eiwitten werden verminderd en de porievormende eiwitten werden verhoogd. Dit suggereert dat hoewel de stress van binge-eating voor moleculaire verwarring zorgde in de bouwplannen van de darm, dit nog niet heeft geleid tot een functionele breuk van de barrière.

De immuunsystemen van de twee groepen reageerden ook in tegengestelde richting. De muizen met het anorexia-achtige fenotype, die de lekkende darm hadden, vertoonden tekenen van een onderdrukt immuunsysteem. Hun immuuncellen in de milt en de darm-geassocieerde lymfeklieren stopten met delen en vermenigvuldigen, en ze produceerden minder van de chemische signalen die normaal gesproken infecties bestrijden. In plaats daarvan vertoonden ze een toename van regulatoire cellen die de immuunrespons kalmeren, wat het lichaam's verdediging effectief in een staat van rust zet. Dit komt overeen met de klinische observatie dat ernstige ondervoeding patiënten vaak kwetsbaar maakt voor infecties. Omgekeerd vertoonden de muizen in de binge-eating modellen een zeer actieve, pro-inflammatoire immuunstatus. Hun immuuncellen deelden zich snel en pompten hoge concentraties signalen uit die geassocieerd worden met ontsteking en het bestrijden van dreigingen. Ondanks deze verhoogde activiteit produceerden hun regulatoire cellen niet de nodige kalmerende signalen, wat suggereert dat het systeem vastzit in een staat van alarm zonder in staat te zijn zichzelf goed te reguleren.

Interessant genoeg keken de onderzoekers ook naar de bloed-hersenbarrière, het beschermende schild rond het brein, om te zien of deze darmproblemen de verdediging van het brein beïnvloedden. Ze vonden dat in beide modellen de bloed-hersenbarrière intact bleef. De lichtgevende kleurstof kruiste de hersenweefsels niet, wat aangeeft dat de stress en de dieetveranderingen niet zorgden voor een algemene afbraak van alle lichaamsbarrières, maar specifiek gericht waren op de darm in het anorexia-model. De studie merkte ook op dat de immuunveranderingen niet alleen het gevolg waren van de voedselrestrictie zelf, maar sterk werden beïnvloed door de specifieke context. Zo leidde de voedselrestrictie in het binge-eating model tot ontsteking, terwijl dezelfde restrictie gecombineerd met lichaamsbeweging in het anorexia-model leidde tot immuunsuppressie. Dit suggereert dat de reactie van het lichaam op honger geen enkele, uniforme reactie is, maar volledig afhangt van de omringende omstandigheden, zoals of het dier ook onder fysieke stress of emotionele druk staat.

De studie concludeert dat zowel restrictief eten als binge-eating gedrag verschillende biologische paden aanstuurt. Het anorexia-achtige model, gekenmerkt door uithongering en hyperactiviteit, leidt tot een fysiek falen van de darmbarrière en een uitschakeling van het immuunsysteem. Het binge-eating model, gedreven door stress en dwangmatig eten, veroorzaakt een moleculaire wanorde in de constructie-genen van de darm en een piek in de inflammatoire activiteit, zelfs als de barrière zelf fysiek gesloten blijft. Deze bevindingen benadrukken dat eetstoornissen niet alleen over voedselinname gaan, maar ook complexe, uiteenlopende interacties tussen de darm, het immuunsysteem en de hersenen omvatten. Door aan te tonen dat deze twee extremen van verstoord eten zulke verschillende immuunhandtekeningen produceren, biedt het onderzoek een duidelijker beeld van hoe specifieke gedragingen de interne verdediging van het lichaam kunnen vormen, wat een genuanceerder begrip biedt van de biologische tol die deze condities eisen.