Mouse models of activity-based anorexia and binge-eating disorder show distinct patterns of intestinal barrier dysfunction and immune dysregulation

人間の身体は、内部の世界と外部環境との間の繊細なバランスを維持しており、適切な場所に物事が留まるようにするための特殊な障壁に依存しています。その中でも最も重要なものの一つが腸粘膜であり、これは栄養素を通しながらも有害な細菌や毒素が血流に入るのを防ぐための薄い細胞の壁です。この障壁は、「タイトジャンクション」と呼ばれるタンパク質ベースの微小なファスナーによって封印されており、これらはレンガの間のモルタルのように機能し、漏れを防ぎながら細胞同士を結合させています。これらのシール（密閉）が弱まると、腸は「リーキー（漏れやすい）」状態になり、外来物質が体内へと逃げ出し、炎症や免疫反応を引き起こす可能性があります。科学者たちは以前から、拒食症などの摂食障害（極端でしばしば矛盾した食物との関係を伴うもの）が、これらの障壁や免疫系を混乱させるのではないかと疑ってきましたが、飢餓による行為と過食による行為がそれぞれ異なる種類のダメージを与えるのかどうかについては不明なままでした。

チェコ共和国の微生物学研究所の研究チームは、マウスを用いて人間の摂食障害に見られる行動を模倣する2つの明確なシナリオを作成することで、この問いを探求することを目的としました。彼らは単に動物が食べ過ぎているか足りないかを見ているのではありませんでした。彼らは特に、それぞれの条件特有のストレスに対して、身体の物理的な障壁と免疫防御がいかに反応するかを調査したのでした。一方のシナリオでは、食事制限を行いながら走るホイールを使わせることにより、アノレキシア（拒食症）をモデル化しました。この組み合わせは、マウスを急速に減量させ、活動的にさせます。もう一方のシナリオでは、ストレスを与えた後に非常に嗜好性の高いチョコレートを提供することによって過食をモデル化し、たとえ不快な体験と組み合わされていたとしても、マウスが強迫的にそのご馳走を求める様子を観察しました。これら2つのグループを比較することで、科学者たちは、体はこれら相反する行動に対して根本的に異なる方法で反応するということを発見しました。つまり、一方は腸のバリアが壊れて免疫系が抑制されるという被害を受け、他方は物理的な漏れはないものの、異なる種類の分子レベルのカオスを示すのです。

研究者たちはまず、両方の条件のための堅牢なモデルを確立することから始めました。アノレキシア様モデルの場合には、雌のマウスを用い、通常通りの給餌、少ない給餌、あるいは走行用ホイールへのアクセスを伴う少量の給餌を行いました。食事制限と走行を組み合わせたマウスは、体重が最も減少し、かつ最も多く走り、患者に見られる飢餓と活動性の循環を完璧に捉えていました。過食モデルにおいては、雄のマウスを使用し、食事制限または物理的拘束を行った後、プレーンな部屋とチョコレートのある部屋を選択できるテストを実施しました。一部のマウスはチョコの部屋を軽い足への電気ショックに関連付けるよう訓練されていましたが、それでもなおチョコレートを食べようとして戻ってきたことから、この行動の強迫性が示されました。次に、研究チームは無害で光る染料を飲ませることで、両方のグループにおける腸管バガリアの完全性をテストしました。もし腸のバリアが健全であれば、染料は腸内に留まりますが、もし破損していれば、染料は血液中へと漏れ出します。

結果は、これら2つの条件の間にある劇的な違いを明らかにしました。食事制限と走行を組み合わせたマウスは、明らかな腸管バリアの漏洩を示し、他のグループと比較して、血液中に見つかった光る染料のレベルが有意に高くなっていました。この物理的な崩壊に伴い、タイトジャンクションを構築する遺伝子の変化が見られました。すなわち、密封タンパク質を作るための指示が出力を下げ、一方で孔（あな）を作るタンパク質の指示が変更されていました。対照的に、過食モデルのマウスにはこのような物理的な漏れは見られませんでした。色素の血液レベルは正常に保たれており、腸壁が依然としてしっかりと保持されていることが示唆されました。しかし、彼らの遺伝子は別の物語を語っていました。物理的な漏れがないにもかかわらず、腸内の遺伝子は乱れており、密封タンパク質が減少している一方で、孔形成タンパク質が増加していました。これは、過食によるストレスが、腸の建設計画において分子レベルの混乱を引き起こしていたものの、まだバリアとしての機能的な破綻までは至っていないことを示唆しています。

両者の免疫系もまた、正反対の方向に反応していました。リーキーガットの状態にあったアノレキシア様の表現型を持つマウスは、免疫系の抑制傾向を示しました。脾臓および腸関連リンパ節における免疫細胞は分裂・増殖を停止し、感染と戦うために通常分泌される化学信号の生成量が減少していました。代わりに、免疫応答を鎮める調節細胞が増加しており、事実上、体の防御機能を休止状態に置いていました。これは、重度の栄養失調が患者を感染に対して脆弱にするという臨床的な観察事項とも一致します。逆に、過食モデルのマлоウスは、高度に活性化したプロ炎症性（前炎症性）の免疫状態を示しました。彼らの免疫細胞は急速に分裂し、炎症や脅威に対抗するための大量のシグナルを放出していました。この亢進した活動にもかかわらず、調節細胞は必要な沈静化シグナルを生成しておらず、システムが適切に自己制御できないままアラーム状態に陥っていることを示唆していました。

興味深いことに、研究者たちは脳を守る保護層である血液脳関門についても調べ、これらの腸の問題が脳の防御に影響を与えているかどうかを確認しました。彼らは、どちらのモデルにおいても血液脳関門は損なわれていないことを見出しました。光る染料は脳組織へとは透過せず、このストレスと食事の変化が全身のあらゆるバリアの一般的な崩壊を引き起こしているのではなく、アノレキシアのモデルにおいて腸を標的にしていることを示していました。また、本研究は、免疫の変化が単なる食事制限の結果ではなく、特定の文脈によって強く影響を受けることも指摘しました。例えば、過食モデルにおける食事制限は炎症をもたらしましたが、同じ食事制限であっても運動と組み合わせられた場合のアノレキシアモデルでは免疫抑制につながりました。このことは、空腹に対する身体の反応が一律なものではなく、それが肉体的ストレス下にあるのか感情的圧力下にあるのかといった周囲の状況次第であることを示唆しています。

結論として、摂取制限的な摂食行動と過食行動は、全く異なる生物学的経路を駆動することが明らかになりました。飢餓と活動性を特徴とするアノレキシア様モデルは、腸管バリアの物理的な失敗と免疫システムのシャットダウンを引き起こします。そして、ストレスと強迫的な摂食によって駆動される過食モデルは、バリア自体は物理的には閉じられているものの、腸の構成遺伝子における分子レベルの錯綜と炎症活動の急増を引き起こします。これらの知見は、摂食障害が単なる食物摂取の問題ではなく、腸、免疫系、そして脳の間の複雑で分岐した相互作用に関わるものであることを浮き彫りにしています。これら二つの極端な摂食異常が、これほどまでに異なる免疫サインを生み出すことを示すことにより、本研究は、具体的な行動がいかにして身体の内的防御を変容させるかをより鮮明にし、これらの疾患が生じさせる生物学的な代償についての、より精緻な理解を提供するものです。