Mouse models of activity-based anorexia and binge-eating disorder show distinct patterns of intestinal barrier dysfunction and immune dysregulation

O corpo humano mantém um equilíbrio delicado entre o seu mundo interno e o ambiente externo, dependendo de barreiras especializadas para manter as coisas em seus devidos lugares. Uma das mais críticas destas é o revestimento intestinal, uma fina parede de células que permite a passagem de nutrientes enquanto bloqueia bactérias e toxinas prejudiciais de entrarem na corrente sanguínea. Esta barreira é selada por minúsculas junções proteicas chamadas junções apertadas (tight junctions), que atuam como a argamassa entre os tijolos, mantendo as células unidas para evitar vazamentos. Quando estes selos enfraquecem, o intestino torna-se "permeável", permitindo que substâncias estranhas escapem para o corpo e potencialmente desencadeiem inflamação ou reações imunológicas. Cientistas há muito suspeitam que os transtornos alimentares, que envolvem relações extremas e muitas vezes contraditórias com a comida, possam interromper estas barreiras e o sistema imunológico, mas permanecia incerto se os comportamentos específicos de passar fome versus o comer compulsivamente causavam diferentes tipos de danos.

Uma equipa de investigadores do Instituto de Microbiologia na República Checa estabeleceu-se para explorar esta questão, criando dois cenários distintos em ratos que mimetizam os comportamentos observados nos transtornos alimentares humanos. Eles não olharam simplesmente para o que acontece quando os animais comem de menos ou de mais; examinaram especificamente como as barreiras físicas e as defesas imunitárias do corpo respondem ao stress único de cada condição. Num cenário, modelaram a anorexia restringindo a comida enquanto permitiam que os ratos corressem em rodas de exercício, uma combinação que os leva a perder peso rapidamente e a tornar-se hiperativos. No outro, modelaram o comer compulsivo (binge-eating) sujeitando os ratos ao stress e oferecendo-lhes chocolate altamente palatável, observando como eles procuravam compulsivamente o doce mesmo quando este era acompanhado por uma experiência desagradável. Ao comparar estes dois grupos, os cientistas descobriram que o corpo reage a estes comportamentos opostos de formas fundamentalmente diferentes, com um grupo sofrendo de uma barreira intestinal partida e um sistema imunitário suprimido, enquanto o outro mostrava um tipo diferente de caos molecular sem um vazamento físico.

Os investigadores começaram por estabelecer modelos robustos para ambas as condições. Para o grupo semelhante à anorexia, utilizaram fêmeas de ratos que eram alimentadas normalmente, alimentadas menos, ou alimentadas menos enquanto tinham acesso a uma roda de corrida. Os ratos que combinaram a restrição alimentar com a corrida perderam mais peso e correram mais, capturando perfeitamente o ciclo de inanição e hiperatividade visto em pacientes. Para o grupo de comer compulsivo, utilizaram machos de ratos sujeitos a restrição alimentar ou contenção física, seguidos de um teste onde podiam escolher entre uma sala comum e uma sala com chocolate. Mesmo que alguns destes ratos tivessem sido treinados para associar a sala do chocolate a um choque leve nos pés, eles ainda regressavam para comer o chocolate, demonstrando a natureza compulsiva do comportamento. A equipa testou então a integridade da barreira intestinal em ambos os grupos, dando aos ratos um corante brilhante e inofensivo para beber. Se a barreira intestinal estivesse intacta, o corante permaneceria nos intestinos; se estivesse partida, o corante vazaria para o sangue.

Os resultados revelaram uma diferença marcante entre as duas condições. Os ratos que combinaram a restrição alimentar com a corrida mostraram um vazamento claro na sua barreira intestinal, com níveis significativamente mais altos do corante brilhante encontrados no seu sangue em comparação com os outros grupos. Esta falha física foi acompanhada por alterações nos genes que constroem as junções apertadas; as instruções para fabricar as proteínas de selagem foram reduzidas, enquanto as instruções para uma proteína que cria poros foram alteradas. Em contraste, os ratos nos modelos de comer compulsivo não mostraram este vazamento físico. Os níveis de corante no seu sangue permaneceram normais, sugerindo que as paredes do seu intestino ainda estavam bem fechadas. No entanto, os seus genes contavam uma história diferente. Mesmo sem um vazamento físico, os genes nos seus intestinos estavam desordenados, com uma mistura de proteínas de selagem reduzidas e proteínas formadoras de poros aumentadas. Isto sugere que, embora o stress do comer compulsivo estivesse a causar confusão molecular nos planos de construção do intestino, ainda não tinha resultado numa brecha funcional da barreira.

Os sistemas imunitários dos dois grupos também reagiram em direções opostas. Os ratos com o fenótipo semelhante à anorexia, que tinham o intestino permeável, mostraram sinais de um sistema imunitário suprimido. As suas células imunitárias no baço e nos linfonodos associados ao intestino pararam de se dividir e multiplicar, e produziram menos sinais químicos que normalmente combatem a infeção. Em vez disso, mostraram um aumento de células reguladoras que acalmam a resposta imunitária, colocando efetivamente as defesas do corpo num estado de dormência. Isto alinha-se com a observação clínica de que a desnutrição severa frequentemente deixa os pacientes vulneráveis à infeção. Inversamente, os ratos nos modelos de comer compulsivo exibiram um estado imunitário altamente ativo e pró-inflamatório. As suas células imunitárias estavam a dividir-se rapidamente e estavam a bombear altos níveis de sinais associados com inflamação e combate a ameaças. Apesar desta atividade elevada, as suas células reguladoras não estavam a produzir os sinais de calma necessários, sugerindo um sistema que está preso num estado de alerta sem a capacidade de se regular adequadamente.

Curiosamente, os investigadores também observaram a barreira hematoencefálica, o escudo protetor em torno do cérebro, para ver se estes problemas intestinais estavam a afetar as defesas do cérebro. Descobriram que, em ambos os modelos, a barreira hematoencefálica permaneceu intacta. O corante brilhante não atravessou para o tecido cerebral, indicando que o stress e as alterações dietéticas não estavam a causar uma quebra geral de todas as barreiras do corpo, mas estavam a visar especificamente o intestino no modelo de anorexia. O estudo também notou que as alterações imunitárias não foram apenas um resultado da restrição alimentar em si, mas foram fortemente influenciadas pelo contexto específico. Por exemplo, a restrição alimentar no modelo de comer compulsivo levou à inflamação, enquanto a mesma restrição combinada com exercício no modelo de anorexia levou à supressão imunitária. Isto sugere que a resposta do corpo à fome não é uma reação única e uniforme, mas depende inteiramente das circunstâncias envolventes, como se o animal está também sob stress físico ou pressão emocional.

O estudo conclui que os comportamentos de alimentação restritiva e de comer compulsivo impulsionam vias biológicas distintas. O modelo semelhante à anorexia, caracterizado pela inanição e hiperatividade, leva a uma falha física da barreira intestinal e a um desligamento do sistema imunitário. O modelo de comer compulsivo, impulsionado pelo stress e pela alimentação compulsiva, causa uma desordem molecular nos genes de construção do intestino e um surto de atividade inflamatória, embora a barreira em si permaneça fisicamente fechada. Estas descobertas destacam que os transtornos alimentares não são apenas sobre a ingestão de alimentos, mas envolvem interações complexas e divergentes entre o intestino, o sistema imunitário e o cérebro. Ao mostrar que estes dois extremos de alimentação desordenada produzem assinaturas imunitárias tão diferentes, a investigação fornece uma imagem mais clara de como comportamentos específicos podem moldar as defesas internas do corpo, oferecendo uma compreensão mais matizada do custo biológico que estas condições provocam.