C. albicans incorporates methaemoglobin into surface attached and aggregate biofilms that exhibit increased virulence and antifungal resistance
这项研究揭示了在红细胞裂解过程中形成的宿主来源性高铁血红蛋白，会驱动白色念珠菌通过涉及 Als1 和 Als3 的菌丝介导黏附，迅速形成具有毒力和抗真菌耐药性的聚集生物膜，这表明该机制在各种感染相关病理过程中发挥着显著且被低估的作用。
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在人体内部，一场无声而持续的战斗正在我们的免疫防御系统与那些试图利用我们的微观入侵者之间展开。在这些成功的入侵者中，最出众的之一便是被称为“白色念珠菌”（Candida albicans）的真菌。它在许多人身上和平共处，但当身体防御能力减弱或植入医疗器械时，它就会变得危险，引发难以治疗的感染。它之所以如此成功，一个关键原因在于其形成生物膜（biofilm）的能力。可以将生物膜想象成微生物建造的防御森严的城市；它们粘附在表面，并用一层保护性的黏液包裹自身，从而屏蔽药物和免疫系统的攻击。几十年来，科学家们一直知道这些真菌城市是导致持续性疾病的主要原因，但他们尚未完全理解人体自身的体液有时是如何协助真菌建造这些城市的。具体而言，血液蛋白质在此过程中的作用一直是一个谜，这使得我们在理解此类感染如何在血液中扎根方面存在认知空白。
肯特大学和阿德莱德大学的研究人员现在揭示了一个令人惊讶的机制，即这种真菌利用一种特定形式的血液蛋白质来快速构建这些保护性结构。故事始于血红蛋白——红细胞中携带氧气的分子。当红细胞破裂（这一过程被称为溶血）时，血红蛋白会被释放出来。在正常情况下，大部分血红蛋白处于可以携带氧气的状态。然而，当暴露在细胞外的环境中时，它通常会发生氧化，转化为一种被称为高铁血红蛋白（methemoglobin）的形式。这种氧化的版本无法携带氧气。研究人员发现，白色念珠菌不仅能耐受这种氧化的蛋白质，还会主动寻找并将其整合到自身的结构中。当真菌遇到高铁血红蛋白时，它并不只是将其作为食物摄取，而是将这种蛋白质作为建筑材料，将其结合在一起并拉入巨大的团块中。这些团块并非随机堆积的细胞，而是高度组织化的、漂浮的群落，其功能与那些附着在医疗器械上的生物膜完全一致，具备同样的防御能力和危险性。
团队通过实验证明，这一过程是由真菌改变形态的能力驱动的。念珠菌可以以单个圆形细胞或长条状的丝状结构（称为菌丝）的形式存在。研究人员发现，真菌必须生长出这些长丝，才能有效地抓取高铁血红蛋白并将其编织成大型聚集体。如果阻止真菌生长这些丝状结构，团块就无法形成。此外，真菌利用被称为“粘附素”（adhesins）的特定分子“手”来抓取蛋白质。研究确定了名为 Als1 和 Als3 的两种粘附素是这一过程的关键。如果没有它们，真菌就无法有效地结合高铁血红蛋白，保护性的团块也就无法组装。这种相互作用发生得极其迅速：在接触蛋白质后一小时内，真菌就开始粘附在其上，并在几小时内形成肉眼可见的大型聚集体。
这些新结构的强度之高，使得研究结果显得尤为令人担忧。研究人员测试了这些由高铁血红蛋白驱动的团块在遭受常见抗真菌药物攻击时的生存能力。他们发现，这些团块比普通的真菌细胞更难被杀死。药物无法穿透致密的蛋白质与细胞层，导致部分种群得以幸存。至关重要的是，这种抗性并非永久性的遗传变化，而是一种由物理结构提供的临时护盾。一旦移除药物并重新培养细胞，它们便会恢复对治疗的敏感性。这表明，高铁血红蛋白的存在创造了一个临时的避风港，让真菌可以在威胁过去之前躲藏起来。在利用蛾幼虫作为感染模型的实验中，研究人员观察到，在高铁血红蛋白环境下生长的真菌比在没有该蛋白质环境下生长的真菌更具致命性，证实了这些聚集体具有更高的毒力。
研究还观察了真菌在快速组装期间内部发生了什么。通过分析真菌开启和关闭的基因，研究人员看到了其策略的明显转变。最初，真菌激活相关基因以抓取蛋白质并搜寻铁元素。但随着团块的形成，真菌改变了其代谢方式。它开始表现得仿佛处于低氧环境，放慢了能量生产并进入休眠状态。这种向更缓慢、更保守的生活方式的转变，可能有助于其在抗真菌攻击中生存，因为许多药物在细胞快速生长时效果最好。研究人员使用计算机模拟来模拟这些相互作用的过程，模型证实，真菌的长丝状生长是将其微小的蛋白质团块编织成实验室中所见的危险大型聚集体的主要力量。
这项工作表明，身体对损伤或感染的反应可能会在无意中帮助了真菌。当红细胞受损（无论是由于感染、手术还是医疗器械的植入）时，高铁血红蛋白就会被释放。如果这种蛋白质水平上升到一定高度，它可能会压倒人体自然的清理系统（该系统通常负责结合并清除游离血红蛋白）。在这种情况下，真菌可以抓住机会建造这些具有抗药性的堡垒。研究人员指出，这种现象在患有严重感染和血栓的患者中也有观察到，在这些病例中，经常发现真菌与血液相关联。虽然本研究是在受控的实验室环境下进行的，但研究结果提出了这样一种可能性：高铁血红蛋白在这些感染如何建立并抵抗治疗方面，扮演着一个重要但此前被忽视的角色。该研究并未声称已经解决了真菌感染问题，但它识别出了真菌构建防御的新方式，为为什么某些感染如此难以清除提供了全新的视角，并表明血液本身的状态可能是决定这场战斗结局的关键因素。
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