C. albicans incorporates methaemoglobin into surface attached and aggregate biofilms that exhibit increased virulence and antifungal resistance

Binnen het menselijk lichaam vindt een constante, stille strijd plaats tussen onze immuunverdediging en de microscopische indringers die ons proberen uit te buiten. Onder de meest succesvolle van deze indringers is een schimmel genaamd Candida albicans. Het leeft onschadelijk in veel mensen, maar wanneer de afweer van het lichaam verzwakt is of wanneer er medische hulpmiddelen worden ingebracht, kan het gevaarlijk worden en infecties veroorzaken die moeilijk te behandelen zijn. Een belangrijke reden voor dit succes is het vermogen om biofilms te vormen. Denk aan een biofilm als een versterkte stad gebouwd door microben; ze plakken aan oppervlakken en wikkelen zichzelf in een beschermende slijmlaag die hen afschermt van medicijnen en het immuunsysteem. Decennialang wisten wetenschappers dat deze fungale steden een belangrijke oorzaak zijn van aanhoudende ziekte, maar zij begrepen niet volledig hoe de eigen lichaamsvloeistoffen de schimmel soms helpen bij het bouwen ervan. Specifiek is de rol van bloedeiwitten in dit proces een mysterie gebleven, wat een gat heeft achtergelaten in ons begrip van hoe deze infecties in de bloedbaan voet aan de grond krijgen.

Onderzoekers van de University of Kent en de University of Adelaide hebben nu een verrassend mechanisme ontdekt waarbij de schimmel een specifieke vorm van een bloedeiwit gebruikt om deze beschermende structuren snel op te bouwen. Het verhaal begint bij hemoglobine, het molecuul in rode bloedcellen dat zuurstof transporteert. Wanneer rode bloedcellen openbreken, een proces dat hemolyse wordt genoemd, komt deze hemoglobine vrij. Onder normale omstandigheden is het grootste deel ervan in een staat die klaar is om zuurstof te vervoeren. Echter, wanneer het buiten de cel wordt blootgesteld aan de omgeving, oxideert het vaak, waardoor het verandert in een vorm genaamd methemoglobine. Deze geoxideerde versie kan geen zuurstof vervoeren. De onderzoekers ontdekten dat Candida albicans dit geoxideerde eiwit niet alleen verdraagt, maar het actief opzoekt en in zijn eigen structuur incorporeert. Wanneer de schimmel methemoglobine tegenkomt, eet hij het niet simpelweg op als voedsel. In plaats daarvan gebruikt de schimmel het eiwit als bouwsteen, bindt zich eraan en trekt het in massieve klonters. Deze klonters zijn niet zomaar willekeurige hopen cellen; het zijn hooggeorganiseerde, zwevende gemeenschappen die exact functioneren als biofilms, compleet met dezelfde verdedigingsmechanismen en gevaren als de structuren die aan medische hulpmiddelen kleven.

Het team toonde aan dat dit proces wordt gedreven door het vermogen van de schimmel om van vorm te veranderen. Candida kan bestaan als een enkele ronde cel of als een lange, draadvormige structuur genaamd een hyfe. De onderzoekers vonden dat de schimmel deze lange draden moet laten groeien om de methemoglobine effectief te kunnen grijpen en er een grote aggregaat van te weven. Als de schimmel wordt verhinderd om deze draden te laten groeien, slagen de klonters er niet in om te vormen. Bovendien gebruikt de schimmel specifieke moleculaire "handen", bekend als adhesines, om zich aan het eiwit vast te grijpen. De studie identificeerde twee van deze handen, genaamd Als1 en Als3, als essentieel voor het proces. Zonder hen kan de schimmel niet effectief aan de methemoglobine binden en worden de beschermende klonters niet samengesteld. Deze interactie vindt ongelooflijk snel plaats; binnen een uur na het ontmoeten van het eiwit begint de schimmel eraan te plakken, en binnen enkele uren zijn er grote, zichtbare aggregaten gevormd.

Wat deze ontdekking bijzonder zorgwekkend maakt, is de kracht van deze nieuwe structuren. De onderzoekers testten hoe goed deze door methemoglobine aangedreven klonters bestand waren tegen aanvallen van veelvoorkomende antischimmelmedicijnen. Ze vonden dat de klonters aanzienlijk moeilijker te doden waren dan normale schimmelcellen. De medicijnen konden de dichte massa van eiwit en cellen niet penetreren, waardoor een deel van de populatie kon overleven. Cruciaal was dat deze resistentie geen permanente genetische verandering was; het was een tijdelijk schild dat werd geboden door de fysieke structuur van de klomp. Zodra de medicijnen werden verwijderd en de cellen opnieuw werden gekweekt, werden ze weer gevoelig voor behandeling. Dit suggereert dat de aanwezigheid van methemoglobine een tijdelijke veilige haven creëert waar de schimmel zich kan verschuilen totdat de dreiging is geweken. In experimenten waarbij larven van de mot als model voor infectie werden gebruikt, observeerden de onderzoekers dat de schimmel die met methemoglobine was gekweekt, veel dodelijker was dan de schimmel die zonder methemoglobine was gekweekt, wat bevestigt dat deze aggregaten dodelijker zijn.

De studie onderzocht ook wat er gebeurt binnen de schimmel tijdens deze snelle assemblage. Door te analyseren welke genen de schimmel aan- en uitzet, zagen de onderzoekers een duidelijke verschuiving in strategie. Aanvankelijk activeerde de schimmel genen om zich aan het eiwit vast te grijpen en te zoeken naar ijzer. Maar naarmate de klomp vormde, veranderde de schimmel van metabolisme. Het begon te handelen alsof het zich in een omgeving met weinig zuurstof bevond, waardoor het de energieproductie vertraagde en in een staat van rust ging. Deze verschuiving naar een langzamere, meer conservatieve levensstijl draagt waarschijnlijk bij aan het vermogen om aanvallen van antischimmelmiddelen te overleven, aangezien veel medicijnen het best werken op snelgroeiende cellen. De onderzoekers gebruikten computersimulaties om te modelleren hoe deze interacties werken, en de modellen bevestigden dat de lange, draadvormige groei van de schimmel de primaire kracht is die de kleine eiwitklontjes samenweeft tot de grote, gevaarlijke aggregaten die in het laboratorium werden waargenomen.

Dit werk suggereert dat de eigen reactie van het lichaam op letsel of infectie de schimmel onbedoeld kan helpen. Wanneer rode bloedcellen beschadigd raken, of dit nu door infectie, chirurgie of het plaatsen van medische hulpmiddelen komt, komt er methemoglobine vrij. Als de niveaus van dit eiwit hoog genoeg stijgen, kan het de natuurlijke opruimsystemen van het lichaam overrompelen, die normaal gesproken vrij hemoglobine binden en verwijderen. Onder deze omstandigheden kan de schimmel de kans grijpen om deze resistent tegen medicijnen zijnde fortressen te bouwen. De onderzoekers merkten op dat dit fenomeen is waargenomen bij patiënten met ernstige infecties en bloedstolsels, waarbij de schimmel vaak geassocieerd wordt met bloed. Hoewel de studie in gecontroleerde laboratoriumomgevingen werd uitgevoerd, roepen de bevindingen de mogelijkheid op dat methemoglobine een belangrijke, maar voorheen over het hoofd geziene rol speelt in hoe deze infecties zich nestelen en resistent worden tegen behandeling. De studie beweert niet het probleem van schimmelinfecties te hebben opgelost, maar heeft een nieuwe manier geïdentificeerd waarop de schimmel haar verdediging opbouwt, wat een nieuw perspectief biedt op waarom sommige infecties zo moeilijk te bestrijden zijn en suggereert dat de staat van het bloed zelf een cruciale factor kan zijn in de afloop van de strijd.