C. albicans incorporates methaemoglobin into surface attached and aggregate biofilms that exhibit increased virulence and antifungal resistance
이 연구는 적혈구 용해 과정에서 형성된 숙주 유래 메트헤모글로빈이 Als1 및 Als3를 포함하는 균사 매개 부착을 통해 *Candida albicans*가 급격히 병원성 및 항진균제 내성을 가진 응집체 생체막을 형성하도록 유도한다는 것을 밝혀냈으며, 이는 다양한 감염 관련 병리학에서 이 기전의 중대한 저평가된 역할을 시사한다.
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인체 내부에서는 우리의 면역 방어 체계와 우리를 이용하려는 미생물 침입자들 사이에서 끊임 없고 조용한 전투가 벌어집니다. 이러한 침입자들 중 가장 성공적인 것 중 하나는 칸디다 알비칸스(Candida albicans)라고 불리는 곰팡이입니다. 이것은 많은 사람의 몸속에서 해롭지 않게 살아가지만, 신체의 방어력이 약해지거나 의료 기기가 삽입될 때 위험하게 변하여 치료하기 어려운 감염을 일으킬 수 있습니다. 이 곰팡이가 성공하는 핵심적인 이유는 바이오필름(biofilm)을 형성하는 능력 때문입니다. 바이오필름을 미생물들이 건설한 요새화된 도시라고 생각해 보십시오. 이들은 표면에 달라붙어 자신들을 약물과 면역 체계로부터 보호하는 보호용 점액으로 감쌉니다. 수십 년 동안 과학자들은 이 곰적인 도시들이 지속적인 질병의 주요 원인이라는 것을 알고 있었지만, 인체의 액체가 어떻게 이 곰팡이가 도시를 건설하는 것을 돕는지 그 과정을 완전히 이해하지는 못했습니다. 구체적으로, 혈액 단백질이 이 과정에서 수행하는 역할은 미스터리로 남아 있었으며, 이는 이 감염이 혈류 속에서 어떻게 자리를 잡는지에 대한 이해의 공백을 남겼습니다.
켄트 대학교와 애들레이드 대학교의 연구진은 이제 이 곰팡이가 특정 형태의 혈액 단백질을 사용하여 이러한 보호 구조를 빠르게 구축하는 놀라운 메커니즘을 밝혀냈습니다. 이야기는 산소를 운반하는 적혈구 속 분자인 헤모글로빈에서 시작됩니다. 적혈구가 파괴되는 과정인 용혈 현상이 일어나면, 이 헤모글로빈이 방출됩니다. 정상적인 조건에서 대부분의 헤모글로빈은 산소를 운반할 준비가 된 상태로 존재합니다. 그러나 세포 외부 환경에 노출되면, 그것은 종종 메트헤모글로빈(methemoglobin)이라는 형태로 산화됩니다. 이 산화된 버전은 산소를 운반할 수 없습니다. 연구진은 칸디다 알비칸스가 단순히 이 산화된 단백질을 견뎌내는 것에 그치지 않고, 이를 적극적으로 찾아내어 자신의 구조 속에 통합시킨다는 사실을 발견했습니다. 곰팡이는 메트헤모글로빈을 만났을 때, 단순히 먹이로 섭취하는 것이 아닙니다. 대신, 단백질을 건축 자재로 사용하여 그것에 결합하고 거대한 덩어리로 끌어당깁니다. 이 덩어리들은 단순히 무작위로 쌓인 세포 더미가 아니라, 의료 기기에 붙어 있는 것들과 동일한 방어력과 위험성을 갖춘, 고도로 조직화되어 떠다니는 공동체입니다.
연구팀은 이 과정이 곰팡이의 형태 변화 능력에 의해 주도된다는 것을 입증했습니다. 칸디다는 단일 원형 세포 또는 히파(hypha)라고 불리는 긴 실 모양의 구조체로 존재할 수 있습니다. 연구진은 곰팡이가 메트헤모글로빈을 효과적으로 붙잡고 이를 커다란 응집체로 엮어내기 위해서는 이러한 긴 실을 성장시켜야 한다는 것을 발견했습니다. 만약 곰팡이가 이 실을 키우는 것이 저지된다면, 덩어리는 형성되지 않습니다. 더욱이, 곰팡이는 '아드헤신(adhesin)'이라 불리는 특정한 분자적 "손"을 사용하여 단백질을 붙잡습니다. 연구진은 Als1과 Als3라고 불리는 이 두 종류의 손이 이 과정에 필수적임을 확인했습니다. 이들이 없다면 곰팡이는 메트헤모글로빈에 효과적으로 결합할 수 없으며, 보호용 덩어리도 조립되지 않습니다. 이 상호작용은 믿을 수 없을 정도로 빠르게 일어납니다. 단백질을 만난 지 한 시간 이내에 곰팡이는 그것에 달라붙기 시작하며, 몇 시간 이내에 크고 눈에 보이는 응집체가 형성됩니다.
이 발견이 특히 우려되는 이유는 이 새로운 구조물의 강도 때문입니다. 연구진은 이 메트헤모글로빈으로 가동된 덩어리가 일반적인 항진균제 공격을 얼마나 잘 견뎌내는지 테스트했습니다. 그들은 덩어리가 일반적인 곰팡이 세포보다 훨씬 더 죽이기 어렵다는 것을 발견했습니다. 약물이 단백질과 세포의 밀집된 덩어리를 뚫고 들어가지 못해, 일부 개체군이 살아남을 수 있었던 것입니다. 결정적으로, 이 저항성은 영구적인 유전적 변화가 아니라 물리적 구조에 의해 제공되는 일시적인 방패였습니다. 일단 약물을 제거하고 세포를 다시 배양하면, 세포들은 다시 치료에 민감해졌습니다. 이는 메트헤모글로빈의 존재가 곰팡이가 위협이 지나갈 때까지 숨을 수 있는 일시적인 안전 피난처를 만들어준다는 것을 시사합니다. 나방 유충을 감염 모델로 사용한 실험에서, 연구진은 메트헤모글로빈과 함께 자란 곰팡이가 메트헤모글로빈 없이 자란 곰팡보다 훨씬 더 치명적이라는 것을 관찰했으며, 이는 이 응집체들이 더 강력한 독성을 가진다는 것을 확인해 줍니다.
연구는 또한 곰팡이 내부에서 이 빠른 조립 과정 중에 어떤 일이 일어나는지를 살펴보았습니다. 곰팡이가 켜고 끄는 유전자를 분석함으로써, 연구진은 전략의 명확한 변화를 목격했습니다. 초기에 곰팡이는 단백질을 붙잡고 철분을 탐색하기 위해 유전자를 활성화했습니다. 하지만 덩어리가 형성됨에 따라, 곰팡이는 대사를 전환했습니다. 곰팡이는 마치 저산소 환경에 있는 것처럼 행동하며 에너지 생산을 늦추고 휴면 상태에 들어갔습니다. 이러한 느리고 보수적인 생활 방식으로의 전환은 많은 약물이 빠르게 성장하는 세포에 가장 잘 작용한다는 점을 고려할 때, 항진균제 공격으로부터 생존하는 능력에 기여할 것으로 보입니다. 연구진은 컴퓨터 시뮬레이션을 사용하여 이러한 상호작용이 어떻게 작동하는지 모델링했으며, 모델은 곰팡이의 긴 실 모양 성장이 작은 단백질 덩어리들을 실험실에서 보이는 크고 위험한 응집체로 엮어내는 주요 동력임을 확인했습니다.
이 연구는 부상이나 감염에 대한 신체의 반응이 의도치 않게 곰팡이를 도울 수 있음을 시사합니다. 감염, 수술 또는 의료 기기 삽입에 의해 적혈구가 손상되면 메트헤모글로빈이 방출됩니다. 만약 이 단백질의 수치가 충분히 높아지면, 자유 헤모글로빈을 결합하여 제거하는 신체의 자연적인 정화 시스템을 압도할 수 있습니다. 이러한 조건에서 곰팡이는 이러한 방패를 구축할 기회를 낚아챌 수 있습니다. 연구진은 이러한 현상이 심각한 감염이나 혈전이 있는 환자들에게서 관찰되어 왔으며, 그곳에서 곰기는 흔히 혈액과 연관되어 발견된다고 언급했습니다. 비록 이 연구가 통제된 실험실 환경에서 수행되었지만, 이번 결과는 메트헤모글로빈이 이 감염이 어떻게 자리를 잡고 치료에 저항하는지에 대해 이전에 간과되었던 중요한 역할을 할 가능성을 제기합니다. 이 연구는 곰팡이 감염 문제를 해결했다고 주장하는 것이 아니라, 곰팡이가 방어 체계를 구축하는 새로운 방법을 식별한 것이며, 왜 일부 감염이 그렇게 제거하기 어려운지에 대한 새로운 관점을 제공하고 혈액의 상태 자체가 전투의 결과에 결정적인 요인이 될 수 있음을 시사합니다.
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