C. albicans incorporates methaemoglobin into surface attached and aggregate biofilms that exhibit increased virulence and antifungal resistance

Dentro do corpo humano, uma batalha constante e silenciosa ocorre entre nossas defesas imunológicas e os invasores microscópicos que buscam nos explorar. Entre os mais bem-sucedidos desses invasores está um fungo chamado Candida albicans. Ele vive de forma inofensiva em muitas pessoas, mas quando as defesas do corpo são enfraquecidas ou quando dispositivos médicos são inseridos, ele pode se tornar perigoso, causando infecções difíceis de tratar. Uma razão fundamental para o seu sucesso é sua capacidade de formar biofilmes. Pense em um biofilme como uma cidade fortificada construída pelos micróbios; eles aderem a superfícies e envolvem-se em um limo protetor que os protege de medicamentos e do sistema imunológico. Por décadas, os cientistas souberam que essas cidades fúngicas são uma causa importante de doenças persistentes, mas não compreenderam totalmente como os próprios fluidos do corpo ajudam o fungo a construí-las. Especificamente, o papel das proteínas sanguíneas nesse processo permanecia um mistério, deixando uma lacuna em nossa compreensão de como essas infecções se estabelecem na corrente sanguínea.

Pesquisadores da Universidade de Kent e da Universidade de Adelaide descobriram agora um mecanismo surpreendente onde o fungo usa uma forma específica de uma proteína sanguínea para construir rapidamente essas estruturas protetoras. A história começa com a hemoglobina, a molécula nas células vermelhas que transporta oxigênio. Quando as células vermelhas se rompem, um processo conhecido como hemólise, essa hemoglobina é liberada. Em condições normais, a maior parte dela está em um estado pronto para transportar oxigênio. No entanto, quando exposta ao ambiente fora da célula, ela frequentemente se oxida, transformando-se em uma forma chamada metahemoglobina. Essa versão oxidada não consegue transportar oxigênio. Os pesquisadores descobriram que o Candida albicans não apenas tolera essa proteína oxidada; ele a procura ativamente e a incorpora em sua própria estrutura. Quando o fungo encontra a metahemoglobina, ele não apenas a consome como alimento. Em vez disso, ele usa a proteína como um bloco de construção, ligando-se a ela e puxando-a para aglomerados massivos. Esses aglomerados não são apenas pilhas aleatórias de células; são comunidades flutuantes altamente organizadas que funcionam exatamente como biofilmes, completos com as mesmas defesas e perigos de aqueles presos a dispositivos médicos.

A equipe demonstrou que esse processo é impulsionado pela capacidade do fungo de mudar sua forma. O Candida pode existir como uma célula arredondada única ou como uma estrutura longa e filamentosa chamada hifa. Os pesquisadores descobriram que o fungo deve crescer esses fios longos para conseguir agarrar a metahemoglobina e tecê-la em um grande agregado. Se o fungo for impedido de crescer esses fios, os aglomerados falham em se formar. Além disso, o fungo utiliza "mãos" moleculares específicas, conhecidas como adesinas, para agarrar a proteína. O estudo identificou duas dessas mãos, chamadas Als1 e Als3, como essenciais para o processo. Sem elas, o fungo não consegue se ligar à metahemoglobina de forma eficaz, e os aglomerados protetores não se montam. Essa interação acontece incrivelmente rápido; dentro de uma hora após encontrar a proteína, o fungo começa a aderir a ela e, em poucas horas, grandes agregados visíveis foram formados.

O que torna essa descoberta particularmente preocupante é a força dessas novas estruturas. Os pesquisadores testaram quão bem esses aglomerados alimentados por metahemoglobina poderiam sobreviver a ataques de drogas antifúngicas comuns. Eles descobriram que os aglomerados eram significativamente mais difíceis de matar do que as células fúngicas normais. Os medicamentos não conseguiam penetrar na massa densa de proteína e células, permitindo que uma parte da população sobrevivesse. Crucialmente, essa resistência não era uma mudança genética permanente; era um escudo temporário fornecido pela estrutura física do aglomerado. Uma vez que os medicamentos eram removidos e as células eram cultivadas novamente, elas tornavam-se sensíveis ao tratamento mais uma vez. Isso sugere que a presença de metahemoglobina cria um refúgio temporário onde o fungo pode se esconder até que a ameaça passe. Em experimentos usando larvas de mariposa como um modelo de infecção, os pesquisadores observaram que o fungo cultivado com metahemoglobina era muito mais letal do que o fungo cultivado sem ela, confirmando que esses agregados são mais virulentos.

O estudo também analisou o que acontece dentro do fungo durante essa montagem rápida. Ao analisar os genes que o fungo ativa e desativa, os pesquisadores viram uma mudança clara de estratégia. Inicialmente, o fungo ativa genes para agarrar a proteína e buscar ferro. Mas conforme o aglomerado se forma, o fungo muda seu metabolismo. Ele começa a agir como se estivesse em um ambiente de baixo oxigênio, diminuindo sua produção de energia e entrando em um estado de dormência. Essa mudança para um estilo de vida mais lento e conservador provavelmente contribui para sua capacidade de sobreviver a ataques antifúngicos, já que muitos medicamentos funcionam melhor em células de crescimento rápido. Os pesquisadores usaram simulações computacionais para modelar como essas interações funcionam, e os modelos confirmaram que o crescimento longo e filamentoso do fungo é a força primária que tece os pequenos aglomerados de proteína nos grandes e perigosos agregados vistos no laboratório.

Este trabalho sugere que a própria resposta do corpo à lesão ou infecção pode, inadvertidamente, ajudar o fungo. Quando as células vermelhas são danificadas, seja por infecção, cirurgia ou pela inserção de dispositivos médicos, a metahemoglobina é liberada. Se os níveis dessa proteína subirem o suficiente, podem sobrecarregar os sistemas naturais de limpeza do corpo, que normalmente ligam e removem a hemoglobina livre. Nessas condições, o fungo pode aproveitar a oportunidade para construir essas fortalezas resistentes a drogas. Os pesquisadores observaram que este fenômeno tem sido visto em pacientes com infecções graves e coágulos sanguíneos, onde o fungo é frequentemente encontrado associado ao sangue. Embora o estudo tenha sido conduzido em ambientes controlados de laboratório, as descobertas levantam a possibilidade de que a metahemoglobina desempenha um papel significativo, embora anteriormente negligenciado, em como essas infecções se estabelecem e resistem ao tratamento. O estudo não afirma ter resolvido o problema das infecções fúngicas, mas identificou uma nova maneira de o fungo construir suas defesas, oferecendo uma nova perspectiva sobre por que algumas infecções são tão difíceis de eliminar e sugerindo que o estado do próprio sangue pode ser um fator crítico no resultado da batalha.