C. albicans incorporates methaemoglobin into surface attached and aggregate biofilms that exhibit increased virulence and antifungal resistance

All'interno del corpo umano si consuma una battaglia costante e silenziosa tra le nostre difese immunitarie e gli invasori microscopici che cercano di sfruttarci. Tra i più riusciti di questi invasori c'è un fungo chiamato Candida albicans. Vive innocuamente in molte persone, ma quando le difese del corpo si indeboliscono o quando vengono inseriti dispositivi medici, può diventare pericoloso, causando infezioni difficili da trattare. Una ragione chiave del suo successo è la sua capacità di formare biofilm. Pensate al biofilm come a una città fortificata costruita dai microbi; essi aderiscono alle superfici e si avvolgono in una melma protettiva che li scherma dai medicinali e dal sistema immunitario. Per decenni, gli scienziati hanno saputo che queste città fungine sono una causa principale di malattie persistenti, ma non hanno compreso appieno come i fluidi del corpo stesso a volte aiutino il fungo a costruirle. Nello specifico, il ruolo delle proteine del sangue in questo processo è rimasto un mistero, lasciando un vuoto nella nostra comprensione di come queste infezioni prendano piede nel flusso sanguigno.

Ricercatori dell'Università di Kent e dell'Università di Adelaide hanno ora scoperto un meccanismo sorprendente in cui il fungo utilizza una forma specifica di una proteina del sangue per costruire rapidamente queste strutture protettive. La storia inizia con l'emoglobina, la molecola nei globuli rossi che trasporta l'ossigeno. Quando i globuli rossi si rompono, un processo noto come emolisi, questa emoglobina viene rilasciata. In condizioni normali, la maggior parte di essa si trova in uno stato pronto a trasportare ossigeno. Tuttavia, quando esposta all'ambiente esterno alla cellula, spesso si ossida, trasformandosi in una forma chiamata metaemoglobina. Questa versione ossidata non può trasportare ossigeno. I ricercatori hanno scoperto che la Candida albicans non si limita a tollerare questa proteina ossidata; essa la cerca attivamente e la incorpora nella propria struttura. Quando il fungo incontra la metaemoglobina, non si limita a mangiarla come cibo. Al contrario, usa la proteina come un mattone da costruzione, legandosi ad essa e attirandola in enormi ammassi. Questi ammassi non sono solo pile casuali di cellule; sono comunità fluttuanti altamente organizzate che funzionano esattamente come i biofilm, completi degli stessi difese e pericoli di quelli attaccati ai dispositivi medici.

Il team ha dimostrato che questo processo è guidato dalla capacità del fungo di cambiare forma. La Candida può esistere come una singola cellula rotonda o come una struttura lunga e filamentosa chiamata ifa. I ricercatori hanno scoperto che il fungo deve far crescere questi lunghi filamenti per aggrapparsi efficacemente alla metaemoglobina e intrecciarla in un grande aggregato. Se si impedisce al fungo di far crescere questi filamenti, gli ammassi non riescono a formarsi. Inoltre, il fungo utilizza specifiche "mani" molecolari, note come adesine, per afferrare la proteina. Lo studio ha identificato due di queste mani, chiamate Als1 e Als3, come essenziali per il processo. Senza di esse, il fungo non può legarsi efficacemente alla metaemoglobina e gli ammassi protettivi non si assemblano. Questa interazione avviene incredibilmente velocemente: entro un'ora dall'incontro con la proteina, il fungo inizia ad aderire ad essa e, entro poche ore, si sono formati grandi aggregati visibili.

Ciò che rende questa scoperta particolarmente preoccupante è la forza di queste nuove strutture. I ricercatori hanno testato quanto bene questi ammassi alimentati dalla metaemoglobina potessero sopravvivere agli attacchi di comuni farmaci antifungini. Hanno scoperto che gli ammassi erano significativamente più difficili da uccidere rispetto alle normali cellule fungine. I farmaci non riuscivano a penetrare la densa massa di proteine e cellule, permettendo a una parte della popolazione di sopravvivere. Fondamentalmente, questa resistenza non era un cambiamento genetico permanente; era uno scudo temporaneo fornito dalla struttura fisica dell'ammasso. Una volta rimossi i farmaci e coltivate nuovamente le cellule, esse diventavano di nuovo sensibili al trattamento. Ciò suggerisce che la presenza di metaemoglobina crea un rifugio temporaneo sicuro dove il fungo può nascondersi finché la minaccia non passa. In esperimenti che utilizzano larve di tarlo come modello di infezione, i ricercatori hanno osservato che il fungo cresciuto con la metaemoglobina era molto più letale del fungo cresciuto senza di essa, confermando che questi aggregati sono più virulenti.

Lo studio ha anche esaminato cosa accade all'interno del fungo durante questa rapida assemblaggio. Analizzando i geni che il fungo attiva o disattiva, i ricercatori hanno visto un chiaro cambiamento di strategia. Inizialmente, il fungo attiva i geni per aggrapparsi alla proteina e cercare ferro. Ma man mano che l'ammasso si forma, il fungo cambia il suo metabolismo. Inizia ad agire come se si trovasse in un ambiente a basso contenuto di ossigeno, rallentando la produzione di energia ed entrando in uno stato di dormienza. Questo passaggio a uno stile di vita più lento e conservativo contribuisce probabilmente alla sua capacità di sopravvivere agli attacchi antifungini, poiché molti farmaci funzionano meglio sulle cellule in rapida crescita. I ricercatori hanno utilizzato simulazioni al computer per modellare come funzionano queste interazioni, e i modelli hanno confermato che la crescita lunga e filamentosa del fungo è la forza primaria che intreccia i piccoli ammassi di proteine in i grandi e pericolosi aggregati osservati in laboratorio.

Questo lavoro suggerisce che la risposta del corpo al danno o all'infezione potrebbe involontariamente aiutare il fungo. Quando i globuli rossi vengono danneggiati, che sia per infezione, chirurgia o inserimento di dispositivi medici, la metaemoglobina viene rilasciata. Se i livelli di questa proteina salgono abbastanza in alto, possono sopraffare i sistemi naturali di pulizia del corpo, che di solito legano e rimuovono l'emoglobina libera. In queste condizioni, il fungo può cogliere l'opportunità di costruire queste fortezze resistenti ai farmaci. I ricercatori hanno notato che questo fenomeno è stato osservato in pazienti con gravi infezioni e coaguli di sangue, dove il fungo è spesso associato al sangue. Sebbene lo studio sia stato condotto in ambienti controllati di laboratorio, i risultati sollevano la possibilità che la metaemoglobina giochi un ruolo significativo, seppur precedentemente trascurato, in come queste infezioni si stabiliscano e resistano al trattamento. Lo studio non sostiene di aver risolto il problema delle infezioni fungine, ma ha identificato un nuovo modo in cui il fungo costruisce le sue difese, offrendo una nuova prospettiva sul perché alcune infezioni siano così difficili da eliminare e suggerendo che lo stato del sangue stesso possa essere un fattore critico nell'esito della battaglia.