C. albicans incorporates methaemoglobin into surface attached and aggregate biofilms that exhibit increased virulence and antifungal resistance

Dentro del cuerpo humano, se libra una batalla constante y silenciosa entre nuestras defensas inmunológicas y los invasores microscópicos que buscan explotarnos. Entre los más exitosos de estos invasores se encuentra un hongo llamado Candida albicans. Vive de forma inofensiva en muchas personas, pero cuando las defensas del cuerpo se debilitan o cuando se insertan dispositivos médicos, puede volverse peligroso, causando infecciones difíciles de tratar. Una razón clave de su éxito es su capacidad para formar biopelículas. Piense en una biopelícula como una ciudad fortificada construida por los microbios; ellos se adhieren a las superficies y se envuelven en una baba protectora que los blinda de las medicinas y del sistema inmunológico. Durante décadas, los científicos han sabido que estas ciudades fúngicas son una causa importante de enfermedades persistentes, pero no han comprendido completamente cómo los propios fluidos del cuerpo ayudan al hongo a construirlas. Específicamente, el papel de las proteínas sanguíneas en este proceso seguía siendo un misterio, dejando un vacío en nuestra comprensión de cómo estas infecciones se arraigan en el torrente sanguíneo.

Investigadores de la Universidad de Kent y la Universidad de Adelaida han descubierto ahora un mecanismo sorprendente donde el hongo utiliza una forma específica de una proteína sanguínea para construir rápidamente estas estructuras protectoras. La historia comienza con la hemoglobina, la molécula de los glóbulos rojos que transporta oxígeno. Cuando los glóbulos rojos se rompen, un proceso conocido como hemólisis, esta hemoglobina es liberada. En condiciones normales, la mayor parte de ella se encuentra en un estado listo para transportar oxígeno. Sin embargo, al exponerse al entorno fuera de la célula, a menudo se oxida, cambiando a una forma llamada metahemoglobina. Esta versión oxidada no puede transportar oxígeno. Los investigadores descubrieron que Candida albicans no solo tolera esta proteína oxidada, sino que la busca activamente e incorpora en su propia estructura. Cuando el hongo encuentra la metahemoglobina, no simplemente la come para alimentarse. En su lugar, utiliza la proteína como un bloque de construcción, uniéndose a ella y agrupándola en masas enormes. Estos cúmulos no son solo montones aleatorios de células; son comunidades flotantes altamente organizadas que funcionan exactamente como las biopelículas, con las mismas defensas y peligros que las adheridas a los dispositivos médicos.

El equipo demostró que este proceso es impulsado por la capacidad del hongo para cambiar su forma. La Candida puede existir como una célula redonda individual o como una estructura larga y filamentosa llamada hifa. Los investigadores descubrieron que el hongo debe hacer crecer estos hilos largos para poder agarrar eficazmente la metahemoglobina y tejerla en un gran agregado. Si se impide que el hongo desarrolle estos hilos, los cúmulos no logran formarse. Además, el hongo utiliza "manos" moleculares específicas, conocidas como adhesinas, para agarrarse a la proteína. El estudio identificó dos de estas manos, llamadas Als1 y Als3, como esenciales para el proceso. Sin ellas, el hongo no puede unirse a la methemoglobina de manera efectiva y los cúmulos protectores no se ensamblan. Esta interacción ocurre increíblemente rápido; dentro de una hora tras encontrarse con la proteína, el hongo comienza a adherirse a ella, y en pocas horas, se han formado agregados grandes y visibles.

Lo que hace que este descubrimiento sea particularmente preocupante es la fuerza de estas nuevas estructuras. Los investigadores probaron qué tan bien podían sobrevivir estos cúmulos impulsados por la methemoglobina ante ataques de fármacos antifúngicos comunes. Encontraron que los cúmulos eran significativamente más difíciles de matar que las células fúngicas normales. Los fármacos no podían penetrar la densa masa de proteínas y células, permitiendo que una parte de la población sobreviviera. Crucialmente, esta resistencia no era un cambio genético permanente; era un escudo temporal proporcionado por la estructura física del cúmulo. Una vez que los fármacos se retiraban y las células se cultivaban de nuevo, volvían a ser sensibles al tratamiento. Esto sugiere que la presencia de methemoglobina crea un refugio seguro temporal donde el hongo puede esconderse hasta que la amenaza pase. En experimentos utilizando larvas de polilla como modelo de infección, los investigadores observaron que el hongo cultivado con methemoglobina era mucho más letal que el hongo cultivado sin ella, confirmando que estos agregados son más virulentos.

El estudio también analizó lo que sucede dentro del hongo durante este rápido ensamblaje. Al analizar los genes que el hongo activa y desactiva, los investigadores vieron un cambio claro de estrategia. Inicialmente, el hongo activaba genes para agarrarse a la proteína y buscar hierro. Pero a medida que el cúmulo se formaba, el hongo cambiaba su metabolismo. Comenzaba a actuar como si estuviera en un entorno de bajo oxígeno, ralentizando su producción de energía y entrando en un estado latente. Este cambio hacia un estilo de vida más lento y conservador probablemente contribuye a su capacidad para sobrevivir a los ataques antifúngicos, ya que muchos fármacos funcionan mejor en células de crecimiento rápido. Los investigadores utilizaron simulaciones por computadora para modelar cómo funcionan estas interacciones, y los modelos confirmaron que el crecimiento largo y filamentoso del hongo es la fuerza principal que teje los pequeños cúmulos de proteínas en los grandes y peligrosos agregados observados en el laboratorio.

Este trabajo sugiere que la propia respuesta del cuerpo ante una lesión o infección podría ayudar inadvertidamente al hongo. Cuando los glóbulos rojos se dañan, ya sea por una infección, cirugía o la inserción de dispositivos médicos, se libera methemoglobina. Si los niveles de esta proteína aumentan lo suficiente, pueden abrumar los sistemas naturales de limpieza del cuerpo, que normalmente unen y eliminan la hemoglobina libre. En estas condiciones, el hongo puede aprovechar la oportunidad para construir estas fortalezas resistentes a los fármacos. Los investigadores señalaron que este fenómeno se ha observado en pacientes con infecciones graves y coágulos sanguíneos, donde el hongo suele encontrarse asociado con la sangre. Aunque el estudio se realizó en entornos controlados de laboratorio, los hallazgos plantean la posibilidad de que la methemoglobina desempeñe un papel significativo, aunque previamente pasado por alto, en cómo estas infecciones se establecen y resisten el tratamiento. El estudio no pretende haber resuelto el problema de las infecciones fúngicas, sino que ha identificado una nueva forma en que el hongo construye sus defensas, ofreciendo una nueva perspectiva sobre por qué algunas infecciones son tan difíciles de erradicar y sugiriendo que el estado de la sangre misma puede ser un factor crítico en el resultado de la batalla.