C. albicans incorporates methaemoglobin into surface attached and aggregate biofilms that exhibit increased virulence and antifungal resistance

À l'intérieur du corps humain, une bataille constante et silencieuse se joue entre nos défenses immunitaires et les envahisseurs microscopiques qui cherchent à nous exploiter. Parmi les plus réussis de ces envahisseurs se trouve un champignon appelé Candida albicans. Il vit sans nuire dans le corps de nombreuses personnes, mais lorsque les défenses de l'organisme sont affaiblies ou que des dispositifs médicaux sont insérés, il peut devenir dangereux, provoquant des infections difficiles à traiter. Une raison clé de son succès est sa capacité à former des biofilms. Considérez un biofilm comme une ville fortifiée construite par les microbes ; ils s'accrochent aux surfaces et s'enveloppent d'un mucus protecteur qui les protège des médicaments et du système immunitaire. Depuis des décennies, les scientifiques savent que ces cités fongiques sont une cause majeure de maladies persistantes, mais ils n'ont pas pleinement compris comment les propres fluides du corps aident parfois le champignon à les construire. Plus précisément, le rôle des protéines sanguines dans ce processus est resté un mystère, laissant une lacune dans notre compréhension de la manière dont ces infections s'installent dans le flux sanguin.

Des chercheurs de l'Université de Kent et de l'Université d'Adélaïde ont maintenant mis au jour un mécanisme surprenant où le champignon utilise une forme spécifique d'une protéine sanguine pour construire rapidement ces structures protectrices. L'histoire commence avec l'hémoglobine, la molécule des globules rouges qui transporte l'oxygène. Lorsque les globules rouges se rompent, un processus connu sous le nom d'hémolyse, cette hémoglobine est libérée. Dans des conditions normales, la majeure partie d'entre elle est dans un état prêt à transporter l'oxygène. Cependant, lorsqu'elle est exposée à l'environnement extérieur de la cellule, elle s'oxyde souvent, se transformant en une forme appelée méthémoglobine. Cette version oxydée ne peut plus transporter l'oxygène. Les chercheurs ont découvert que Candida albicans ne se contente pas de tolérer cette protéine oxydée ; il la recherche activement et l'incorpore dans sa propre structure. Lorsque le champignon rencontre la méthémoglobine, il ne se contente pas de la manger pour se nourrir. Au lieu de cela, il utilise la protéine comme un bloc de construction, se lie à elle et l'attire dans des amas massifs. Ces amas ne sont pas de simples tas aléatoires de cellules ; ce sont des communautés flottantes hautement organisées qui fonctionnent exactement comme des biofilms, dotées des mêmes défenses et des mêmes dangers que ceux collés aux dispositifs médicaux.

L'équipe a démontré que ce processus est piloté par la capacité du champignon à changer de forme. Candida peut exister sous la forme d'une cellule ronde unique ou d'une structure longue et filamenteuse appelée hyphe. Les chercheurs ont découvert que le champignon doit faire croître ces longs filaments pour pouvoir saisir efficacement la méthémoglobine et la tisser dans un large agrégat. Si l'on empêche le champignon de faire croître ces filaments, les amas ne parviennent pas à se former. De plus, le champignon utilise des « mains » moléculaires spécifiques, appelées adhésines, pour s'agripper à la protéine. L'étude a identé deux de ces mains, nommées Als1 et Als3, comme étant essentielles au processus. Sans elles, le champignon ne peut pas se lier efficacement à la méthémoglobine, et les amas protecteurs ne s'assemblent pas. Cette interaction se produit incroyablement vite : dans l'heure qui suit la rencontre avec la protéine, le champignon commence à s'y attacher, et en quelques heures, de grands agrégats visibles se sont formés.

Ce qui rend cette découverte particulièrement préoccupante est la force de ces nouvelles structures. Les chercheurs ont testé la capacité de ces amas alimentés par la méthémoglobine à survivre aux attaques de médicaments antifongiques courants. Ils ont constaté que les amas étaient nettement plus difficiles à tuer que les cellules fongiques normales. Les médicaments ne pouvaient pas pénétrer la masse dense de protéines et de cellules, permettant à une partie de la population de survivre. Crucialement, cette résistance n'était pas un changement génétique permanent ; c'était un bouclier temporaire fourni par la structure physique de l'amas. Une fois les médicaments retirés et les cellules cultivées à nouveau, elles redevenaient sensibles au traitement. Cela suggère que la présence de méthémoglobine crée un refuge temporaire où le champignon peut se cacher jusqu'à ce que la menace passe. Dans des expériences utilisant des larves de mites comme modèle d'infection, les chercheurs ont observé que le champignon cultivé avec la méthémoglobine était beaucoup plus mortel que le champignon cultivé sans elle, confirmant que ces agrégats sont plus virulents.

L'étude a également examiné ce qui se passe à l'intérieur du champignon pendant cet assemblage rapide. En analysant les gènes que le champignon active ou désactive, les chercheurs ont observé un changement clair de stratégie. Initialement, le champignon active des gènes pour saisir la protéine et chercher du fer. Mais à mesure que l'amas se forme, le champiment change son métabolisme. Il commence à agir comme s'il se trouvait dans un environnement pauvre en oxygène, ralentissant sa production d'énergie et entrant dans un état de dormance. Ce passage à un mode de vie plus lent et plus conservateur contribue probablement à sa capacité à survivre aux attaques antifongiques, car de nombreux médicaments fonctionnent mieux sur des cellules en croissance rapide. Les chercheurs ont utilisé des simulations informatiques pour modéliser ces interactions, et les modèles ont confirmé que la croissance de longs filaments est la force primaire qui tisse les petits amas de protéines en les grands agrégats dangereux observés en laboratoire.

Ce travail suggère que la propre réponse du corps à une blessure ou une infection pourrait involontairement aider le champignon. Lorsque les globules rouges sont endommagés, que ce soit par une infection, une chirurgie ou l'insertion de dispositifs médicaux, la méthémoglobine est libérée. Si les niveaux de cette protéine augmentent suffisamment, ils peuvent submerger les systèmes de nettoyage naturels du corps, qui lient et éliminent habituellement l'hémoglobine libre. Dans ces conditions, le champignon peut saisir l'opportunité de construire ces forteresses résistantes aux médicaments. Les chercheurs ont noté que ce phénomène a été observé chez des patients souffrant d'infections graves et de caillots sanguins, où le champignon est souvent associé au sang. Bien que l'étude ait été menée dans des cadres de laboratoire contrôlés, les résultats soulèvent la possibilité que la méthémoglobine joue un rôle important, bien que précédemment négligé, dans la manière dont ces infections s'établissent et résistent au traitement. L'étude ne prétend pas avoir résolu le problème des infections fongiques, mais elle a identifié une nouvelle façon dont le champignon construit ses défenses, offrant une nouvelle perspective sur les raisons pour lesquelles certaines infections sont si difficiles à éradiquer et suggérant que l'état du sang lui-même peut être un facteur critique dans l'issue de la bataille.