Genetic screening identifies glial adenosine as a therapeutic target in alpha-synucleinopathy

تنتمي مرض باركنسون والحالات ذات الصلة مثل الخرف بجسم لوي إلى مجموعة من الاضطرابات حيث يتكتل بروتين محدد، يسمى ألفا-سينوكلين، داخل الخلايا العصبية. هذه التكتلات تعطل طريقة عمل الدماغ، مما يؤدي إلى الرعاش، والتصلب، وفقدان الذاكرة. لعقود من الزمن، ركز العلماء جهودهم على إصلاح الخلايا العصبية نفسها، آملين في وقف انطواء البروتين أو إزالة الحطام الذي يتركه وراءه. ومع ذلك، وعلى الرغم من هذا التركيز المكثف، لا توجد حتى الآن علاجات يمكنها إبطاء أو وقف تقدم المرض. ويشير جسم متنامٍ من الأبحاث إلى أن المشكلة قد لا تقتصر على الخلايا العصبية وحدها؛ فالدماغ مليء بخلايا دعم تسمى الخلايا الدبقية، والتي تعمل كطاقم صيانة للجهاز العصبي، حيث تدير النفايات، وتوفر العناصر الغذائية، وتحافظ على استقرار البيئة. وإذا كانت خلايا الدعم هذه تفشل في أداء وظيفتها، أو إذا كانت تساهم بنشاط في المشكلة، فإن استهدافها قد يفتح مسارًا جديدًا للمرضى الذين لا يملكون حاليًا أي خيارات لتعديل مسار المرض.

في دراسة حديثة، لجأ الباحثون إلى ذبابة فاكهة صغيرة لاستكشاف هذا الاحتمال، حيث بنوا نموذجًا حيًا يمكنه اختبار كيف تؤثر الجينات المختلفة في خلايا الدعم على المرض. لقد قاموا بهندسة هذه الذبابات بحيث تنتج خلاياها العصبية بروتين "ألفا-سينوكلين" البشري، مما يسبب نفس النوع من الضرر المشاهد لدى البشر في مرض باركنسون. سرعان ما طورت الذبابات أعراضًا، بما في ذلك صعوبة في الحركة وفقدان الخلايا العصبية. ثم شرع الباحثون في البحث عن طريقة لإصلاح ذلك من خلال النظر في خلايا الدعم، أو الخلايا الدبقية، التي تحيط بالخلايا العصبية المريضة. لقد قاموا بشكل منهجي بإيقاف تشغيل، أو تثبيط، كل جين في جينوم الذبابة معروف بأنه يصنع إنزيمات تشارك في الإشارات الكيميائية، واحدًا تلو الآخر، وتحديدًا داخل الخلايا الدبقية. سمح لهم هذا البحث الضخم، المعروف باسم المسح الجيني الأمامي، برؤية أي التغييرات الجينية المحددة في خلايا الدعم يمكن أن تنقذ الخلايا العصبية المحتضرة وتستعيد الحركة.

أسفر البحث عن نمط واضح ومثير للدهشة. فمن بين آلاف الجينات التي تم اختبارها، برزت خمسة جينات محددة كأكثر الجينات فعالية في إيقاف المرض. هذه الجينات جميعها تشارك في كيفية تعامل الجسم مع جزيء يسمى "الأدينوزين"، والذي يعمل كإشارة كيميائية في الدماغ. عندما قلل الباحثون من نشاط أي من هذه الجينات الخمسة في الخلايا الدبقية، ارتفع مستوى الأدينوزين في الدماغ. لم يكن هذا الارتفاع مجرد عرض جانبي؛ بل كان هو مفتاح العلاج. أظهرت الذبابات ذات مستويات الأدينوزين الأعلى تحسنًا ملحوظًا؛ فقد تحركت بشكل أفضل، وتوقفت خلاياها العصبية عن الموت، وانخفضت تكتلات "ألفا-سينوكلين" الضارة التي كانت تتراكم في أدمغتها. وأكدت الدراسة أن خلايا الدعم كانت مصدر هذه الفائدة، حيث حدثت التغييرات فقط عندما تم تعديل الجينات في الخلايا الدبقية، وليس في الخلايا العصبية نفسها.

ولفهم كيفية حدوث ذلك بالضبط، تتبع الباحثون مسار الإشارة. ووجدوا أن الأدينوزين الإضافي الذي تنتجه خلايا الدعم لم يعمل من خلال التأثير على خلايا الدعم نفسها، بل انتقل إلى الخلايا العصبية وارتبط بمستقبل محدد على سطحها، يُعرف بمستقبل الأدينوزين. وعندما يتم تنشيط هذا المستقبل، فإنه يحفز سلسلة من الأحداث التي تحمي الخلية العصبية وتقلل من البروتين السام. وإذا قام الباحثون بحظر هذا المستقبل، فإن الفوائد تتلاشى، مما يثبت أن التواصل بين خلايا الدعم والخلايا العصبية كان ضروريًا. وتشير النتائج إلى أن رفع مستويات الأدينوزين من خلال خلايا الدعم، بدلاً من الخلايا العصبية، يمكن أن يكون وسيلة قوية لعلاج أمراض "ألفا-سينوكلين". ورغم أن هذا العمل قد أُجري على الذباب، إلا أنه يشير إلى آلية محددة وتم التغاضي عنها سابقًا في الدماغ، مما يوفر هدفًا ملموسًا جديدًا لتطوير علاجات يمكنها يومًا ما تغيير مسار مرض باركنسون والأمراض ذات الصلة.