Genetic screening identifies glial adenosine as a therapeutic target in alpha-synucleinopathy

La enfermedad de Parkinson y trastornos relacionados, como la demencia con cuerpos de Lewy, pertenecen a un grupo de trastornos en los que una proteína específica, llamada alfa-sinucleína, se agrupa dentro de las células nerviosas. Estos cúmulos interrumpen el funcionamiento del cerebro, provocando temblores, rigidez y pérdida de memoria. Durante décadas, los científicos han centrado sus esfuerzos en reparar las propias células nerviosas, con la esperanza de evitar que la proteína se pliegue incorrectamente o de eliminar los desechos que deja tras de sí. Sin embargo, a pesar de este intenso enfoque, aún no existen tratamientos que puedan frenar o detener la progresión de la enfermedad. Un creciente cuerpo de investigación sugiere que el problema podría no limitarse únicamente a las células nerviosas. El cerebro está lleno de células de apoyo llamadas glía, que actúan como un equipo de mantenimiento para el sistema nervioso, gestionando los desechos, proporcionando nutrientes y manteniendo estable el entorno. Si estas células de apoyo no están cumpliendo su función, o si están contribciendo activamente al problema, entonces dirigirse hacia ellas podría ofrecer una nueva vía para los pacientes que actualmente no disponen de opciones que modifiquen la enfermedad.

En un estudio reciente, los investigadores recurrieron a una diminuta mosca de la fruta para explorar esta posibilidad, construyendo un modelo vivo que pudiera probar cómo diferentes genes en las células de apoyo afectan a la enfermedad. Diseñaron estas moscas de modo que sus células nerviosas produjeran alfa-sinucleína humana, causando el mismo tipo de daño que se observa en las personas con Parkinson. Las moscas desarrollaron rápidamente síntomas, incluyendo dificultades para moverse y la pérdida de células nerviosas. Los investigadores se propusieron entonces encontrar una forma de solucionar esto observando las células de apoyo, o glía, que rodean a las células nerviosas enfermas. De forma sistemática, desactivaron, o redujeron la expresión de, cada uno de los genes del genoma de la mosca que se sabe que producen enzimas implicadas en la señalización química, uno por uno, específicamente dentro de la glía. Esta búsqueda masiva, conocida como cribado genético directo, les permitió ver qué cambios genéticos específicos en las células de apoyo podían rescatar a las células nerviosas moribundas y restaurar el movimiento.

La búsqueda arrojó un patrón claro y sorprendente. Entre los miles de genes probados, cinco genes específicos destacaron como los más eficaces para detener la enfermedad. Estos genes están todos implicados en cómo el cuerpo gestiona una molécula llamada adenosina, que actúa como una señal química en el cerebro. Cuando los investigadores redujeron la actividad de cualquiera de estos cinco genes en la glía, el nivel de adenosina en el cerebro aumentó. Este incremento no fue solo un efecto secundario; fue la clave de la cura. Las moscas con niveles más altos de adenosina mostraron mejoras drásticas. Se movían mejor, sus células nerviosas dejaron de morir y los cúmulos dañinos de alfa-sinucleína que se habían estado acumulando en sus cerebros se redujeron. El estudio confirmó que las células de apoyo eran la fuente de este beneficio, ya que los cambios ocurrieron solo cuando los genes se alteraron en la glía, no en las células nerviosas.

Para entender exactamente cómo funcionó esto, los investigadores rastrearon la ruta de la señal. Descubrieron que la adenosina adicional producida por las células de apoyo no funcionaba actuando sobre las propias células de apoyo. En su lugar, viajaba hacia las células nerviosas y se unía a un receptor específico en su superficie, conocido como el receptor de adenosina. Cuando este receptor se activaba, desencadenaba una cadena de eventos que protegía a la célula nerviosa y reducía la proteína tóxica. Si los investigadores bloqueaban este receptor, los beneficios desaparecían, demostrando que la comunicación entre las células de apoyo y las células nerviosas era esencial. Los hallazgos sugieren que aumentar los niveles de adenosina a través de las células de apoyo, en lugar de las células nerviosas, podría ser una forma poderosa de tratar las alfa-sinucleinopatías. Aunque este trabajo se realizó en moscas, apunta a un mecanismo específico y previamente pasado por alto en el cerebro, ofreciendo un objetivo concreto para desarrollar terapias que algún día puedan cambiar el curso de la enfermedad de Parkinson y condiciones relacionadas.