Genetic screening identifies glial adenosine as a therapeutic target in alpha-synucleinopathy

帕金森病及相关的痴呆症（如路易体痴呆）属于一类特定的疾病，在这些疾病中，一种被称为 α-突触共核蛋白（alpha-synuclein）的特定蛋白质会在神经细胞内聚集。这些聚集物会破坏大脑的运作方式，导致震颤、僵硬和记忆力丧失。几十年来，科学家们一直致力于修复神经细胞本身，希望能够阻止这种蛋白质发生错误折叠，或清除它留下的碎片。然而，尽管进行了如此高强度的研究，目前仍没有任何疗法能够减缓或停止疾病的进展。越来越多的研究表明，问题可能并不局限于神经细胞本身。大脑中充满了被称为胶质细胞（glia）的支持细胞，它们充当神经系统的维护团队，负责管理废物、提供营养并保持环境稳定。如果这些支持细胞无法履行职责，或者它们正在积极地助长麻烦，那么针对这些细胞进行干预，可能会为目前尚无疾病修饰性治疗方案的患者提供一条新的途径。

在最近的一项研究中，研究人员转向一种微小的果蝇来探索这种可能性，构建了一个能够测试支持细胞中不同基因如何影响疾病的活体模型。他们对这些果蝇进行了基因工程改造，使其神经细胞能够产生人类的 α-突触共核蛋白，从而引发与人类帕金森病类似的损伤。这些果蝇很快就出现了症状，包括运动困难和神经细胞丢失。随后，研究人员开始寻找修复方法，重点研究了围绕在患病神经细胞周围的支持细胞，即胶质细胞。他们有系统地在胶质细胞内，逐一关闭（或敲低）了果蝇基因组中已知用于制造参与化学信号传导的酶的所有基因。这项大规模搜索被称为正向遗传筛选，使他们能够观察到支持细胞中的哪些特定遗传变化可以挽救垂死的神经细胞并恢复运动能力。

这次搜索揭示了一个清晰且令人惊讶的模式。在数千个被测试的基因中，有五个特定的基因脱颖而出，成为阻止疾病最有效的基因。这些基因都与身体处理一种被称为腺苷（adenosine）的分子有关，腺苷在脑中起着化学信号的作用。当研究人员降低胶质细胞中这五个基因中的任何一个的活性时，大脑中的腺苷水平就会上升。这种增加不仅仅是副作用，它正是治愈的关键。腺苷水平较高的果蝇表现出了显著的改善。它们的运动能力更好了，神经细胞停止死亡，大脑中不断堆积的有害 α-突触共核蛋白也减少了。研究证实，支持细胞是这种益处的来源，因为这些变化仅在改变胶质细胞而非神经细胞的基因时才会发生。

为了准确理解其运作机制，研究人员追踪了信号的路径。他们发现，支持细胞产生的额外腺苷并不是作用于支持细胞本身，而是传输到神经细胞，并与神经细胞表面一个被称为腺苷受体的特定接收器结合。当该受体被激活时，它会触发一系列连锁反应，从而保护神经细胞并减少毒性蛋白。如果研究人员阻断这个受体，这种益处就会消失，这证明了支持细胞与神经细胞之间的通信至关重要。研究结果表明，通过支持细胞而非神经细胞来提高腺苷水平，可能是治疗 α-突触共核蛋白病的一种强有力的方法。虽然这项工作是在果蝇身上完成的，但它指向了大脑中一个特定且此前被忽视的机制，为开发有望改变帕金森病及相关疾病进程的疗法提供了具体的、全新的目标。