Genetic screening identifies glial adenosine as a therapeutic target in alpha-synucleinopathy

パーキンソン病やレビー小体型認知症のような関連疾患は、アルファシヌクレインと呼ばれる特定のタンパク質が神経細胞内で凝集する一連の疾患群に属しています。これらの凝集塊は脳の働きを妨げ、震え、硬直、記憶喪失などを引き起こします。数十年にわたり、科学者たちはこのタンパク質の折り畳み異常を阻止したり、それが残した残骸を除去したりすることを目指し、神経細胞そのものを修復することに注力してきました。しかし、この集中的な取り組みにもかかわらず、病気の進行を遅らせたり止めたりできる治療法はいまだ存在しません。増え続ける研究結果は、問題が神経細胞だけに限定されない可能性を示唆しています。脳内にはグリアと呼ばれる支持細胞が充満しており、これらは廃棄物の管理、栄養の提供、環境の安定維持といった、神経系のメンテナンス・クルーとしての役割を果たしています。もし、これらの支持細胞が本来の仕事を果たせていなかったり、あるいは積極的にトラブルの原因となっていたりするのであれば、それらの細胞を標的にすることが、現在進行中の疾患に対して修正的な選択肢を持たない患者にとって、新たな道筋となる可能性があります。

最近の研究において、研究者たちはこの可能性を探るために、小さなショウジョウバエを利用しました。これは、支持細胞における異なる遺伝子が疾患にどのように影響するかをテストできる、生きたモデルを構築する試みです。彼らは、ヒトのアルファシヌクレインを生成するようにこれらのハエを設計し、パーキンソン病患者に見られるのと同様の損傷を引き起こさせました。ハエはすぐに、運動障害や神経細胞の消失といった症状を発現しました。研究者たちは、病んだ神経細胞を取り囲む支持細胞、すなわちグリアに着目することで、これを解決する方法を見つけ出そうとしました。彼らは、化学シグナル伝達に関与することが知られている酵素を作るすべての遺伝子を、ハエのゲノムから一つずつ、特にグリア内において、系統的にオフにする（ノックダウンする）という作業を行いました。この「順方向遺伝学的スクリーニング」と呼ばれる大規模な探索により、支持細胞におけるどの特定の遺伝的変化が、死にゆく神経細胞を救い、運動機能を回復させることができるのかを明らかにすることができました。

この探索は、明確かつ驚くべきパターンをもたらしました。テストされた数千の遺伝子の中で、5つの特定の遺伝子が、疾患を止める上で最も効果的であるとして際立ちました。これらの遺伝子はすべて、脳内で化学信号として機能するアデノシンと呼ばれる分子の処理に関わっています。研究者がグリアにおけるこれら5つの遺伝子のいずれかの活性を減少させると、脳内のアデノシンレベルが上昇しました。この上昇は単なる副作用ではなく、治療の鍵でした。アデノシンレベルが高まったハエは、劇的な改善を示しました。彼らはより良く動き、神経細胞の死が止まり、脳内に蓄積していた有害なアルファシヌクレインの凝集塊が減少しました。この変化は、遺伝子が神経細胞ではなくグリアにおいて改変されたときにのみ起こったことから、支持細胞がこの恩恵の源泉であることが確認されました。

これが正確にどのように機能しているのかを理解するために、研究者たちはシグナルの経路を追跡しました。その結果、支持細胞によって生成された余剰のアデノシンは、支持細胞自体に作用するのではなく、神経細胞へと移動し、その表面にあるアデノシン受容体として知られる特定のレセプターに結合することを発見しました。この受容体が活性化されると、一連の連鎖反応が引き起こされ、神経細胞を保護し、毒性タンパク質を減少させるのです。もし研究者がこの受容体をブロックすれば、恩恵は消失しました。これは、支持細胞と神経細胞の間のコミュニケーションが不可欠であることを証明しています。これらの知見は、神経細胞ではなく支持細胞を通じてアデノシンレベルを高めることが、アルファシヌクレイン病を治療するための強力な方法になり得ることを示唆しています。今回の研究はハエを用いたものでしたが、脳における具体的かつこれまで見過ごされてきたメカニズムを指し示しており、パーキンソン病やその関連疾患の経過を変えることができる、いつの日か実現するであろう治療法の開発に向けた具体的なターゲットを提供しています。