Genetic screening identifies glial adenosine as a therapeutic target in alpha-synucleinopathy

파킨슨병과 레비 소체 치매와 같은 관련 질환들은 알파-시누클레인(alpha-synuclein)이라고 불리는 특정 단백질이 신경 세포 내부에서 서로 엉겨 붙는 일련의 장애군에 속합니다. 이러한 덩어리들은 뇌의 작동 방식을 방해하여 떨림, 경직, 그리고 기억력 상실을 유발합니다. 수십 년 동안 과학자들은 이 단백질이 잘못 접히는 것을 막거나 그로 인해 남겨진 찌꺼기를 제거하는 등, 신경 세포 자체를 고치는 데 노력을 집중해 왔습니다. 그러나 이러한 강도 높은 집중 노력에도 불구하고, 질병의 진행을 늦추거나 멈출 수 있는 치료제는 여전히 존재하지 않습니다. 점점 더 많은 연구 결과는 문제가 신경 세포에만 국한되지 않을 수도 있음을 시사합니다. 뇌는 신경계를 위한 유지보수 팀 역할을 하며 폐기물을 관리하고, 영양분을 공급하며, 환경을 안정적으로 유지하는 글리아(glia)라고 불리는 지지 세포들로 가득 차 있습니다. 만약 이 지지 세포들이 제 역할을 수행하지 못하거나, 오히려 문제에 적극적으로 기여하고 있다면, 이들을 표적으로 삼는 것이 현재 질병의 진행을 조절할 수 있는 옵션이 없는 환자들에게 새로운 길을 제시할 수 있습니다.

최근 한 연구에서 연구진은 지원 세포 내의 서로 다른 유전자들이 질병에 어떻게 영향을 미치는지 테스트할 수 있는 살아있는 모델을 구축하여, 이 가능성을 탐구하기 위해 아주 작은 초파리를 활용했습니다. 연구진은 이 파리들의 신경 세포가 인간의 알파-시누클레인을 생성하도록 설계하여, 사람의 파킨슨병에서 나타나는 것과 동일한 종류의 손상을 일으키게 했습니다. 이 파리들은 운동 장애와 신경 세포 소실을 포함한 증상을 빠르게 나타냈습니다. 연구진은 그다음, 아픈 신경 세포를 둘러싸고 있는 지지 세포, 즉 글리아를 통해 이를 해결할 방법을 찾고자 했습니다. 그들은 파리의 게놈에서 화학적 신호 전달에 관여하는 효소를 만드는 것으로 알려진 모든 유전자를 하나씩, 특히 글리아 내에서만 선택적으로 억제(knock down)했습니다. 전방 유전 스크리닝(forward genetic screen)이라 불리는 이 대규모 탐색을 통해, 연구진은 지지 세포 내의 어떤 구체적인 유전적 변화가 죽어가는 신경 세포를 구제하고 운동 능력을 회복시킬 수 있는지 확인할 수 있었습니다.

이 탐색은 명확하고 놀라운 패턴을 보여주었습니다. 테스트된 수천 개의 유전자 중에서 다섯 개의 특정 유전자가 질병을 막는 데 가장 효과적인 것으로 두드러졌습니다. 이 유전자들은 모두 뇌에서 화학적 신호로 작용하는 아데노신(adenosine)이라는 분자를 처리하는 방식과 관련이 있습니다. 연구진이 글리아 내에서 이 다섯 가지 유전자 중 어느 하나라도 억제했을 때, 뇌 속의 아데노신 수치가 상승했습니다. 이 증가는 단순한 부작용이 아니라 치유의 핵심이었습니다. 아데노신 수치가 높아진 파리들은 극적인 개선을 보였습니다. 이들은 더 잘 움직였고, 신경 세포의 사멸이 멈췄으며, 뇌에 쌓여 있던 해로운 알파-시누클레인 덩어리들도 감소했습니다. 연구진은 이러한 변화가 신경 세포가 아닌 글리아에서 유전자가 변형되었을 때만 발생했다는 점을 통해, 지지 세포가 이 이점의 원천임을 확인했습니다.

이것이 정확히 어떻게 작동하는지 이해하기 위해, 연구진은 신호의 경로를 추적했습니다. 그들은 지지 세포에 의해 생성된 추가적인 아데노신이 지지 세포 자체에 작용하는 것이 아님을 발견했습니다. 대신, 그것은 신경 세포로 이동하여 그 표면에 있는 특정 수신기인 아데노신 수용체(adenosine receptor)와 결합했습니다. 이 수용체가 활성화되면 신경 세포를 보호하고 독성 단백질을 줄이는 일련의 사건들이 촉발되었습니다. 만약 연구진이 이 수용체를 차단하면 그 이점은 사라졌는데, 이는 지지 세포와 신경 세포 사이의 의사소통이 필수적임을 입증했습니다. 이 연구 결과는 신경 세포가 아닌 지지 세포를 통해 아데노신 수치를 높이는 것이 알파-시뉴클레인 병증을 치료하는 강력한 방법이 될 수 있음을 시사합니다. 비록 이 작업은 파리를 대상으로 수행되었지만, 이는 뇌 내의 구체적이고 이전에 간과되었던 메커니즘을 가리키며, 언젠가 파킨슨병 및 관련 질환의 경과를 바꿀 수 있는 치료법 개발을 위한 구체적인 표적을 제공합니다.