Genetic screening identifies glial adenosine as a therapeutic target in alpha-synucleinopathy

La malattia di Parkinson e condizioni correlate come la demenza a corpi di Lewy appartengono a un gruppo di disturbi in cui una specifica proteina, chiamata alfa-sinucleina, si aggrega all'interno delle cellule nervose. Questi ammassi interrompono il funzionamento del cervello, portando a tremori, rigidità e perdita di memoria. Per decenni, gli scienziati hanno concentrato i loro sforzi nel riparare le cellule nervose stesse, sperando di impedire alla proteina di ripiegarsi in modo errato o di eliminare i detriti che lascia dietro di sé. Eppure, nonostante questo intenso focus, non esistono ancora trattamenti in grado di rallentare o fermare la progressione della malattia. Un crescente corpo di ricerca suggerisce che il problema potrebbe non limitarsi alle sole cellule nervose. Il cervello è pieno di cellule di supporto chiamate glia, che agiscono come un team di manutenzione per il sistema nervoso, gestendo i rifiuti, fornendo nutrienti e mantenendo stabile l'ambiente. Se queste cellule di supporto non riescono a svolgere il proprio compito, o se contribuiscono attivamente ai problemi, allora colpirle potrebbe offrire una nuova strada per i pazienti che attualmente non hanno opzioni che possano modificare il decorso della malattia.

In uno studio recente, i ricercatori si sono rivolti a una minuscola moscerino della frutta per esplorare questa possibilità, costruendo un modello vivente che potesse testare come diversi geni nelle cellule di supporto influenzino la malattia. Hanno ingegnerizzato questi moscerini in modo che le loro cellule nervose producessero alfa-sinucleina umana, causando lo stesso tipo di danno osservato negli esseri umani con il Parkinson. I moscerini hanno sviluppato rapidamente sintomi, tra cui difficoltà di movimento e perdita di cellule nervose. I ricercatori si sono poi messi alla ricerca di un modo per risolvere il problema guardando alle cellule di supporto, o glia, che circondano le cellule nervose malate. Hanno sistematicamente disattivato, o ridotto l'espressione, ogni singolo gene nel genoma del moscerino noto per produrre enzimi coinvolti nella segnalazione chimica, uno alla volta, specificamente all'interno della glia. Questa ricerca massiccia, nota come screening genetico diretto, ha permesso loro di vedere quali specifici cambiamenti genetici nelle cellule di supporto potessero salvare le cellule nervose morenti e ripristinare il movimento.

La ricerca ha prodotto un modello chiaro e sorprendente. Tra i migliaia di geni testati, cinque geni specifici si sono distinti come i più efficaci nel fermare la malattia. Questi geni sono tutti coinvolti nel modo in cui il corpo gestisce una molecola chiamata adenosina, che funge da segnale chimico nel cervello. Quando i ricercatori hanno ridotto l'attività di uno qualsiasi di questi cinque geni nella glia, il livello di adenosina nel cervello è aumentato. Questo incremento non era solo un effetto collaterale; era la chiave della cura. I moscerini con livelli più elevati di adenosina mostravano miglioramenti drammatici. Si muovevano meglio, le loro cellule nervose smettevano di morire e gli accumuli dannosi di alfa-sinucleina che si stavano formando nei loro cervelli venivano ridotti. Lo studio ha confermato che le cellule di supporto erano la fonte di questo beneficio, poiché i cambiamenti avvenivano solo quando i geni venivano alterati nella glia, non nelle cellule nervose.

Per capire esattamente come ciò funzionasse, i ricercatori hanno tracciato il percorso del segnale. Hanno scoperto che l'adenosina extra prodotta dalle cellule di supporto non agiva sulle cellule di supporto stesse. Invece, viaggiava verso le cellule nervose e si legava a un ricevitore specifico sulla loro superficie, noto come recettore dell'adenosina. Quando questo recettore veniva attivato, innescava una catena di eventi che proteggeva la cellula nervosa e riduceva la proteina tossica. Se i ricercatori avessero bloccato questo recettore, i benefici sarebbero svaniti, provando che la comunicazione tra le cellule di supporto e le cellule nervose era essenziale. Le scoperte suggeriscono che aumentare i livelli di adenosina attraverso le cellule di supporto, piuttosto che le cellule nervose, potrebbe essere un modo potente per trattare le alfa-sinucleinopatie. Sebbene questo lavoro sia stato condotto su moscerini, esso punta a un meccanismo specifico e precedentemente trascurato nel cervello, offrendo un bersaglio concreto per lo sviluppo di terapie che potrebbero un giorno cambiare il corso della malattia di Parkinson e di condizioni correlate.