Genetic screening identifies glial adenosine as a therapeutic target in alpha-synucleinopathy

Parkinson und verwandte Erkrankungen wie die Lewy-Körper-Demenz gehören zu einer Gruppe von Störungen, bei denen ein spezifisches Protein namens Alpha-Synuclein in den Nervenzellen verklumpt. Diese Klumpen stören die Funktionsweise des Gehirns, was zu Zittern, Steifheit und Gedächtnisverlust führt. Jahrzehntelang haben sich Wissenschaftler darauf konzentriert, die Nervenzellen selbst zu reparieren, in der Hoffnung, die Fehlfaltung des Proteins oder die dadurch entstehenden Trümmer zu stoppen. Doch trotz dieses intensiven Fokus gibt es noch immer keine Behandlungen, die den Verlauf der Krankheit verlangsamen oder stoppen können. Eine wachsende Zahl von Forschungsarbeiten deutet darauf an, dass das Problem nicht allein auf die Nervenzellen beschränkt sein könnte. Das Gehirn ist voller Stützzellen, den sogenannten Gliazellen, die als Wartungsteam für das Nervensystem fungieren, indem sie Abfall entsorgen, Nährstoffe bereitstellen und das Milieu stabil halten. Wenn diese Stützzellen ihre Arbeit nicht mehr richtig erledigen oder sogar aktiv zur Problematik beitragen, könnte die gezielte Ansprache dieser Zellen einen neuen Weg für Patienten eröffnen, die derzeit über keine krankheitsmodifizierenden Optionen verfügen.

In einer kürzlich durchgeführten Studie wandten sich Forscher an eine winzige Fruchtfliege, um diese Möglichkeit zu untersuchen, indem sie ein lebendes Modell erschufen, das testen konnte, wie verschiedene Gene in den Stützzellen die Krankheit beeinflussen. Sie modifizierten diese Fliegen so, dass ihre Nervenzellen menschliches Alpha-Synuclein produzierten, was die gleiche Art von Schädigung verursachte, wie sie bei Menschen mit Parkinson auftritt. Die Fliegen entwickelten schnell Symptome, darunter Bewegungsschwierigkeiten und den Verlust von Nervenzellen. Die Forscher machten sich daraufhin auf die Suche nach einem Weg, dies zu beheben, indem sie die Stützzellen oder Gliazellen untersuchten, die die kranken Nervenzellen umgeben. Sie schalteten systematisch jedes einzelne Gen im Genom der Fliege aus, bzw. reduzierten dessen Aktivität („Knockdown“), das dafür bekannt ist, Enzyme an der chemischen Signalübertragung zu erzeugen – und zwar nacheinander und spezifisch innerhalb der Gliazellen. Diese massive Suche, bekannt als ein „Forward Genetic Screen“, ermöglichte es ihnen zu sehen, welche spezifischen genetischen Veränderungen in den Stützzellen die sterbenden Nervenzellen retten und die Beweglichkeit wiederherstellen konnten.

Die Suche lieferte ein klares und überraschendes Muster. Unter den Tausenden getesteten Genen stachen fünf spezifische Gene als am effektivsten bei der Bekämpfung der Krankheit hervor. Diese Gene sind alle an der Verarbeitung eines Moleküls namens Adenosin beteiligt, das als chemisches Signal im Gehirn fungiert. Als die Forscher die Aktivität eines beliebigen dieser fünf Gene in den Gliazellen reduzierten, stieg der Adenosinspiegel im Gehirn an. Dieser Anstieg war nicht bloß ein Nebeneffekt; er war der Schlüssel zur Heilung. Die Fliegen mit höheren Adenosinwerten zeigten dramatische Verbesserungen. Sie bewegten sich besser, ihre Nervenzellen hörten auf zu sterben und die schädlichen Alpha-Synuclein-Klumpen, die sich in ihren Gehirnen angesammelt hatten, wurden reduziert. Die Studie bestätigte, dass die Stützzellen die Quelle dieses Nutzens waren, da die Veränderungen nur auftraten, wenn die Gene in den Gliazellen verändert wurden, nicht in den Nervenzellen selbst.

Um genau zu verstehen, wie dies funktionierte, verfolgten die Forscher den Weg des Signals. Sie fanden heraus, dass das zusätzliche Adenosin, das von den Stützzellen produziert wurde, nicht auf die Stützzellen selbst wirkte. Stattdessen wanderte es zu den Nervenzellen und band sich an einen spezifischen Empfänger auf deren Oberfläche, den sogenannten Adenosin-Rezeptor. Wenn dieser Rezeptor aktiviert wurde, löste dies eine Kette von Ereignissen aus, die die Nervenzelle schützten und das toxische Protein reduzierten. Wenn die Forscher diesen Rezeptor blockierten, verschwanden die Vorteile, was bewies, dass die Kommunikation zwischen den Stützzellen und den Nervenzellen essenziell war. Die Ergebnisse legen nahe, dass die Erhöhung des Adenosinspiegels durch die Stützzellen statt durch die Nervenzellen selbst ein wirkungsvoller Weg zur Behandlung von Alpha-Synucleinopathien sein könnte. Obwohl diese Arbeit an Fliegen durchgeführt wurde, weist sie auf einen spezifischen und bisher übersehenen Mechanismus im Gehirn hin und bietet ein konkretes neues Ziel für die Entwicklung von Therapien, die eines Tages den Verlauf der Parkinson-Krankheit und verwandter Zustände verändern könnten.