Genetic screening identifies glial adenosine as a therapeutic target in alpha-synucleinopathy

Parkinson en gerelateerde aandoeningen zoals dementie met Lewy bodies behoren tot een groep stoornissen waarbij een specifiek eiwit, genaamd alfa-synucleïne, samenklontert binnen zenuwcellen. Deze klonten verstoren de werking van de hersenen, wat leidt tot trillingen, stijfheid en geheugenverlies. Decennialang hebben wetenschappers hun inspanningen gericht op het repareren van de zenuwcellen zelf, in de hoop de vorming van het eiwit te stoppen of het afval dat het achterlaat op te ruimen. Toch zijn er, ondanks deze intense focus, nog steeds geen behandelingen die de voortgang van de ziekte kunnen vertragen of stoppen. Een groeiende hoeveelheid onderzoek suggereert dat het probleem zich mogelijk niet beperkt tot de zenuwcellen alleen. De hersenen zijn gevuld met ondersteunende cellen genaamd glia, die fungeren als een onderhoudsploeg voor het zenuwstelsel, door afval te beheren, voedingsstoffen te leveren en de omgeving stabiel te houden. Als deze ondersteunende cellen er niet in slagen hun werk te doen, of als ze actief bijdragen aan de problemen, dan zou het richten op hen een nieuwe weg naar voren kunnen bieden voor patiënten die momenteel geen ziekteveranderende opties hebben.

In een recente studie hebben onderzoekers een kleine fruitvliek gebruikt om deze mogelijkheid te verkennen, waarbij ze een levend model bouwden dat kon testen hoe verschillende genen in ondersteunende cellen de ziekte beïnvloeden. Ze hebben deze vliegen zo gemanipuleerd dat hun zenuwcellen menselijk alfa-synucleïne produceerden, wat dezelfde soort schade veroorzaakte als bij mensen met Parkinson. De vliegen ontwikkelden snel symptomen, waaronder problemen met bewegen en het verlies van zenuwcellen. De onderzoekers zetten vervolgens een manier uit om dit te herstellen door te kijken naar de ondersteunende cellen, of glia, die de zieke zenuwcellen omringen. Ze hebben systematisch elk enkel gen in het genoom van de vlieg dat bekend staat als maker van enzymen betrokken bij chemische signalering, één voor één uitgeschakeld, of 'ge-knockdown', specifiek binnen de glia. Deze enorme zoektocht, bekend als een forward genetische screen, stelde hen in staat om te zien welke specifieke genetische veranderingen in de ondersteunende cellen de stervende zenuwcellen konden redden en de beweging konden herstellen.

De zoektocht leverde een duidelijk en verrassend patroon op. Onder de duizenden geteste genen vielen vijf specifieke genen op als de meest effectieve bij het stoppen van de ziekte. Deze genen zijn allemaal betrokken bij hoe het lichaam omgaat met een molecuul genaamd adenosine, dat fungeert als een chemisch signaal in de hersenen. Wanneer de onderzoekers de activiteit van een van deze vijf genen in de glia verminderden, steeg het niveau van adenosine in de hersenen. Deze toename was niet slechts een bijwerking; het was de sleutel tot de genezing. De vliegen met hogere adenosine-niveaus vertoonden dramatische verbeteringen. Ze bewogen beter, hun zenuwcellen stopten met afsterven en de schadelijke klonten alfa-synucleïne die zich in hun hersenen hadden opgehoopt, werden verminderd. De studie bevestigde dat de ondersteunende cellen de bron van dit voordeel waren, aangezien de veranderingen alleen plaatsvonden wanneer de genen in de glia werden aangepast, en niet in de zenuwcellen zelf.

Om precies te begrijpen hoe dit werkte, volgden de onderzoekers het pad van het signaal. Ze ontdekten dat de extra adenosine geproduceerd door de ondersteunende cellen niet werkte door op de ondersteunende cellen zelf in te werken. In plaats daarvan reisde het naar de zenuwcellen en bond zich aan een specifieke ontvanger op hun oppervlak, bekend als de adenosine-receptor. Wanneer deze receptor werd geactiveerd, triggerde dit een keten van gebeurtenissen die de zenuwcel beschermde en het giftige eiwit verminderde. Als de onderzoekers deze receptor blokkeerden, verdwenen de voordelen, wat bewees dat de communicatie tussen de ondersteunende cellen en de zenuwcellen essentieel was. De bevindingen suggereren dat het verhogen van de adenosine-niveaus via de ondersteunende cellen, in plaats van de zenuwcellen, een krachtige manier zou kunnen zijn om alfa-synucleïnopaties te behandelen. Hoewel dit werk bij vliegen is uitgevoerd, wijst het naar een specifiek en voorheen over het hoofd gezien mechanisme in de hersenen, wat een concreet nieuw doelwit biedt voor de ontwikkeling van therapieën die op een dag het verloop van de ziekte van Parkinson en gerelateerde aandoeningen kunnen veranderen.