Genetic screening identifies glial adenosine as a therapeutic target in alpha-synucleinopathy

पार्किंसंस रोग और डिमेंशिया विद लेवी बॉडीज जैसी संबंधित स्थितियां उन विकारों के एक समूह से संबंधित हैं जहाँ अल्फा-सिन्यूक्लिन नामक एक विशिष्ट प्रोटीन, तंत्रिका कोशिकाओं (नर्व सेल्स) के भीतर आपस में गुच्छे बनाने लगता है। ये गुच्छे मस्तिष्क के कामकाज में बाधा डालते हैं, जिससे कंपकंपी, अकड़न और याददाश्त खोने जैसी समस्याएं होती हैं। दशकों से, वैज्ञानिक तंत्रिका कोशिकाओं को ठीक करने पर अपने प्रयास केंद्रित कर रहे हैं, इस उम्मीद में कि वे प्रोटीन के गलत तरीके से मुड़ने (मिसफोल्डिंग) को रोक सकें या इसके द्वारा छोड़े गए मलबे को साफ कर सकें। फिर भी, इस गहन ध्यान के बावजूद, अभी तक ऐसे कोई उपचार नहीं हैं जो रोग के बढ़ने की गति को धीमा कर सकें या रोक सकें। बढ़ते शोध से संकेत मिलता है कि समस्या केवल तंत्रिका कोशिकाओं तक ही सीमित नहीं हो सकती है। मस्तिष्क ग्लिया (glia) नामक सहायता कोशिकाओं से भरा होता है, जो तंत्रिका तंत्र के लिए एक रखरखाव दल (मेंटेनेंस क्रू) के रूप में कार्य करते हैं, जो कचरे का प्रबंधन करते हैं, पोषक तत्व प्रदान करते हैं और वातावरण को स्थिर रखते हैं। यदि ये सहायता कोशिकाएं अपना काम करने में विफल हो रही हैं, या यदि वे सक्रिय रूप से समस्या में योगदान दे रही हैं, तो उन्हें लक्षित करना उन रोगियों के लिए एक नया मार्ग प्रदान कर सकता है जिनके पास वर्तमान में रोग को बदलने वाले कोई विकल्प नहीं हैं।

हाल ही के एक अध्ययन में, शोधकर्ताओं ने इस संभावना का पता लगाने के लिए एक नन्हे फल वाली मक्खी (फ्रूट फ्लाई) की ओर रुख किया, जिससे एक जीवित मॉडल बनाया जा सका जो यह परीक्षण कर सके कि सहायता कोशिकाओं में विभिन्न जीन कैसे रोग को प्रभावित करते हैं। उन्होंने इन मक्खियों को इस तरह से इंजीनियर किया कि उनकी तंत्रिका कोशिकाएं मानव अल्फा-सिन्यूक्लिन का उत्पादन करें, जिससे उसी तरह का नुकसान हो सके जैसा मनुष्यों में पार्किंसंस में देखा जाता है। मक्खियों में तेजी से लक्षण विकसित हुए, जिनमें चलने-फिरने में कठिनाई और तंत्रिका कोशिकाओं का नुकसान शामिल था। शोधकर्ताओं ने फिर बीमार तंत्रिका कोशिकाओं के आसपास मौजूद सहायता कोशिकाओं, या ग्लिया, की ओर देखकर इसे ठीक करने का तरीका खोजने का प्रयास किया। उन्होंने व्यवस्थित रूप से मक्खी के जीनोम में मौजूद हर उस जीन को, जो रासायनिक संकेतन (केमिकल सिग्नलिंग) में शामिल एंजाइम बनाने के लिए जाना जाता है, एक-एक करके विशेष रूप से ग्लिया के भीतर निष्क्रिय (नॉक डाउन) कर दिया। यह व्यापक खोज, जिसे 'फॉरवर्ड जेनेटिक स्क्रीन' कहा जाता है, ने उन्हें यह देखने की अनुमति दी कि सहायता कोशिकाओं में कौन से विशिष्ट आनुवंशिक परिवर्तन मरती हुई तंत्रिका कोशिकाओं को बचा सकते थे और गति को बहाल कर सकते थे।

इस खोज ने एक स्पष्ट और आश्चर्यजनक पैटर्न प्रस्तुत किया। परीक्षण किए गए हजारों जीनों में से, पांच विशिष्ट जीन सबसे प्रभावी पाए गए जो रोग को रोकने में सक्षम थे। ये सभी जीन इस बात से जुड़े हैं कि शरीर एडिनोसिन (adenosine) नामक अणु को कैसे संभालता है, जो मस्तिष्क में एक रासायनिक संकेत के रूप में कार्य करता है। जब शोधकर्ताओं ने ग्लिया में इन पांच में से किसी भी जीन की गतिविधि को कम किया, तो मस्तिष्क में एडिनोसिन का स्तर बढ़ गया। यह वृद्धि केवल एक दुष्प्रभाव नहीं थी; यह इलाज की कुंजी थी। उच्च एडिनोसिन स्तर वाली मक्खियों में नाटकीय सुधार देखे गए। वे बेहतर तरीके से चलीं, उनकी तंत्रिका कोशिकाएं मरना बंद हो गईं, और उनके मस्तिष्क में जमा होने वाले हानिकारक अल्फा-सिन्यूक्लिन के गुच्छे कम हो गए। अध्ययन ने पुष्टि की कि सहायता कोशिकाएं ही इस लाभ का स्रोत थीं, क्योंकि परिवर्तन केवल तभी हुए जब जीन में बदलाव ग्लिया में किया गया था, न कि तंत्रिका कोशिकाओं में।

यह समझने के लिए कि यह वास्तव में कैसे काम करता है, शोधकर्ताओं ने संकेत के मार्ग का पता लगाया। उन्होंने पाया कि अतिरिक्त एडिनोसिन, जो सहायता कोशिकाओं द्वारा उत्पादित किया गया था, स्वयं सहायता कोशिकाओं पर कार्य करके काम नहीं करता था। इसके बजाय, यह तंत्रिका कोशिकाओं तक पहुंचा और उनकी सतह पर मौजूद एक विशिष्ट रिसीवर से जुड़ गया, जिसे एडिनोसिन रिसेप्टर के रूप में जाना जाता है। जब इस रिसेप्टर को सक्रिय किया गया, तो इसने घटनाओं की एक श्रृंखला को प्रेरित किया जिसने तंत्रिका कोशिका की रक्षा की और विषाक्त प्रोटीन को कम किया। यदि शोधकर्ताओं ने इस रिसेप्टर को अवरुद्ध कर दिया, तो लाभ समाप्त हो गया, जिससे सिद्ध हुआ कि सहायता कोशिकाओं और तंत्रिका कोशिकाओं के बीच का संचार अनिवार्य था। निष्कर्ष बताते हैं कि तंत्रिका कोशिकाओं के बजाय सहायता कोशिकाओं के माध्यम से एडिनोसिन के स्तर को बढ़ाना, अल्फा-सिन्यूक्लिनोपैथीज़ के उपचार का एक शक्तिशाली तरीका हो सकता है। हालांकि यह कार्य मक्खियों पर किया गया था, लेकिन यह मस्तिष्क में एक विशिष्ट और पहले से अनदेखे तंत्र की ओर संकेत करता है, जो उपचार विकसित करने के लिए एक ठोस नया लक्ष्य प्रदान करता है जो एक दिन पार्किंसंस रोग और संबंधित स्थितियों के मार्ग को बदल सकता है।