Elevated phosphorylated α-synuclein and phosphorylated tau in Lrrk2 p.G2019S-mutant mice following influenza A pneumonitis

مرض باركنسون هو حالة تؤدي ببطء إلى تآكل قدرة الدماغ على التحكم في الحركة، وغالبًا ما تظل أصوله الدقيقة لغزًا. يعتقد العلماء أنه ينشأ من مزيج معقد من المخاطر الجينية الموروثة والمحفزات البيئية، مثل العدوى، التي تضرب في وقت لاحق من العمر. وتتضمن إحدى أهم العوامل الجينية المسببة للخطر جينًا يسمى LRRK2. وبينما يحمل معظم الناس نسختين طبيعيتين من هذا الجين، يحمل بعض الأفراد طفرة محددة تجعل البروتين الذي ينتجه مفرط النشاط. توجد هذه الطفرة لدى نسبة صغيرة من المصابين بباركنسون، ومع ذلك فإن العديد من حامليها لا يصابون بالمرض أبدًا، مما يشير إلى أن حدثًا ثانيًا، ربما يكون عدوى فيروسية، قد يكون مطلوبًا لبدء حركة المرض. ولطالما كان الإنفلونزا، وهو الفيروس الذي يسبب الأنفلونزا، مشتبهاً به كعامل محفز محتمل؛ حيث تظهر السجلات التاريخية أن تفشي الإنفلونزا الشديد قد أعقبته أحيانًا زيادة في الأعراض الشبيهة بباركنسون، مما يشير إلى أن عدوى تنفسية يمكن أن تضر الدماغ بطريقة ما بعد فترة طويلة من انكسار الحمى.

ولاختبار هذه الفكرة، لجأ الباحثون في جامعة أوتاوا ومعاونيهم إلى الفئران، مستخدمين سلالة من فيروس الإنفلونزا أ (Influenza A) الذي يسبب عدوى رئوية شديدة ولكنه لا يصيب الدماغ بشكل طبيعي. ركزوا على فئران بالغة تحمل نفس طفرة LRRK2 الموجودة لدى البشر، وتحديدًا نسخة تجعل البروتين مفرط النشاط. قام الفريق بتلقيح هذه الفئران بجرعة من الفيروس قوية بما يكفي لقتل حوالي نصفها، كما أصابوا فئرانًا ذات جينات طبيعية ومجموعة أخرى ذات طفرة توقف نشاط البروتين تمامًا. كان الهدف هو معرفة ما إذا كانت الاختلافات الجينية ستغير كيفية محاربة الفئران للعدوى في رئاتها، والأهم من ذلك، التحقق مما سيحدث داخل أدمغتها بعد أسابيع من نجاتها من المرض.

أظهرت النتائج أن التركيبة الجينية للفئران لم تغير معركتها الفورية مع الإنفلونزا. فسواء كانت الفئران تمتلك الطفرة مفرطة النشاط، أو الطفرة غير النشطة، أو الجينات الطبيعية، فقد عانت جميعها من نفس فقدان الوزن، وواجهت نفس خطر الموت، وحملت كميات مماثلة من الفيروس في رئاتها خلال المرحلة الحادة من العدوى. لم يتصرف الفيروس بشكل مختلف في رئات الفئران المعدلة جينيًا، واستجابت أجهزتها المناعية بطريقة مماثلة تقريبًا بغض النظر عن خلفيتها الجينية. وقد استبعد هذا الاكتشاف فكرة أن الطفرة جعلت الفئراء أفضل أو أسوأ في محاربة عدوى الرئة الأولية.

ومع ذلك، تغيرت القصة بشكل كبير بمجرد تعافي الفئران ومراقبتها لمدة ستة أسابيع بعد العدوى. فعندما فحص الباحثون أدمغة الناجين، وجدوا أن الفئران ذات الطفرة مفرطة النشاط قد عانت من تغيرات كيميائية صامتة لم تعانَ منها الفئران الأخرى. ففي هذه الحيوانات تحديدًا، أظهر الدماغ ارتفاعًا ملحوظًا في الإجهاد التأكسدي، وهي حالة تتراكم فيها الجزيئات الضارة ويمكن أن تسبب ضررًا للخلايا. والأهم من ذلك، احتوت أدمغتها على مستويات أعلى من بروتينين محددين وهما علامتان مميزتان لمرض باركنسون: شكل من أشكال بروتين "ألفا-سينوكلين" وشكل من أشكال بروتين "تاو" الذي تم تعديله كيميائيًا. ومن المعروف أن هذه البروتينات المعدلة تتكتل معًا في أدمغة المصابين بباركنسون، مما يعطل وظيفة الخلايا. أما الفئران ذات الجينات الطبيعية، حتى بعد نجاتها من نفس العدوى الشديدة، فلم تظهر هذه التغيرات الكيميائية نفسها في أدمغتها.

كما نظر الباحثون في نسخة من الفئران حيث كان بروتين LRRK2 غير نشط تمامًا. وفي هذه الحيوانات، لم تؤدِ العدوى إلى نفس الارتفاع في الإجهاد التأكسدي الذي شوهد في الفئران البرية، مما يشير إلى أن مستوى نشاط البروتين يلعب دورًا حاسمًا في كيفية تفاعل الدماغ مع العدوى الطرفية. تشير الدراسة إلى أنه بينما يبقى فيروس الإنفلونزا في الرئتين، فإن رد فعل الجسم الشديد تجاهه يمكن أن يرسل إشارات إلى الدماغ تحفز هذه التغيرات الكيميائية الضارة، ولكن فقط لدى الأفراد الذين يحملون بالفعل العامل الجيني المحدد. وهذا يقدم تفسيرًا منطقيًا لسبب إصابة بعض الأشخاص الذين يحملون طفرة LLRK2 بباركنسون دون غيرهم؛ فقد يحتاجون إلى ضربة بيئية محددة، مثل عدوى تنفسية شديدة، لفتح باب المرض. لا تثبت النتائج أن الإنفلونزا تسبب باركنسون لدى البشر، لكنها تقدم آلية واضحة وملموسة تبين كيف يمكن لعدوى الرئة أن تترك أثرًا دائمًا وضارًا في الدماغ في ظل وجود ضعف جيني محدد.