Elevated phosphorylated α-synuclein and phosphorylated tau in Lrrk2 p.G2019S-mutant mice following influenza A pneumonitis
Bien que la pneumonie à influenza A n'ait pas modifié les issues de la maladie aiguë chez les souris, les mutants homozygotes Lrrk2 p.G2019S présentaient des taux significativement élevés de l'α-synucléine phosphorylée, de la protéine tau phosphorylée et de marqueurs de stress oxydatif dans le cerveau six semaines après l'infection, suggérant que cette mutation spécifique pourrait prédisposer les individus à des changements neurodégénératifs déclenchés par l'infection.
Article original sous licence CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/). Ceci est une explication générée par l'IA d'un preprint qui n'a pas été évalué par des pairs. Ce n'est pas un avis médical. Ne prenez pas de décisions de santé basées sur ce contenu. Lire la clause de non-responsabilité complète
La maladie de Parkinson est une affection qui érode lentement la capacité du cerveau à contrôler le mouvement, laissant souvent ses origines exactes dans le mystère. Les scientifiques pensent qu'elle provient d'un mélange complexe de risques génétiques héréditaires et de déclencheurs environnementaux, tels que des infections, qui surviennent plus tard dans la vie. L'un des facteurs de risque génétiques les plus importants implique un gène appelé LRRK2. Alors que la plupart des gens portent deux copies normales de ce gène, certains individus portent une mutation spécifique qui rend la protéine qu'il produit excessivement active. Cette mutation se retrouve chez un faible pourcentage de personnes atteintes de Parkinson, pourtant de nombreux porteurs ne développent jamais la maladie, ce qui suggère qu'un second événement, peut-être une infection virale, pourrait être nécessaire pour mettre la maladie en mouvement. L'influenza, le virus qui cause la grippe, est suspecté depuis longtemps d'être un déclencheur potentiel ; les archives historiques montrent que de graves épidémies de grippe ont parfois été suivies d'une augmentation des symptômes de type Parkinson, suggérant qu'une infection respiratoire pourrait d'une manière ou d'une autre endommager le cerveau longtemps après que la fièvre soit tombée.
Pour tester cette idée, des chercheurs de l'Université d'Ottawa et leurs collaborateurs se sont tournés vers les souris, utilisant une souche du virus influenza A qui provoque une infection pulmonaire grave mais n'infecte pas naturellement le cerveau. Ils se sont concentrés sur des souris adultes qui portaient la même mutation LRRK2 que celle trouvée chez l'humain, spécifiquement une version qui rend la protéine hyperactive. L'équipe a inoculé à ces souris une dose de virus assez forte pour en tuer environ la moitié, tout en infectant des souris aux gènes normaux et un autre groupe avec une mutation qui désactive complètement l'activité de la protéine. L'objectif était de voir si les différences génétiques changeaient la façon dont les souris combattaient l'infection dans leurs poumons et, plus important encore, de vérifier ce qui se passait à l'intérieur de leur cerveau des semaines après avoir survécu à la maladie.
Les résultats ont montré que la composition génétique des souris n'a pas modifié leur bataille immédiate contre la grippe. Que les souris aient la mutation hyperactive, la mutation inactive ou des gènes normaux, elles ont subi la même perte de poids, ont fait face au même risque de décès et transportaient des quantités similaires de virus dans leurs poumons durant la phase aiguë de l'infection. Le virus ne s'est pas comporté différemment dans les poumons des souris génétiquement modifiées, et le système immunitaire des animaux a réagi de manière très similaire, quel que soit leur bagage génétique. Cette découverte a permis d'exclure l'idée que la mutation rendait simplement les souris plus ou moins aptes à combattre l'infection pulmonaire initiale.
Cependant, l'histoire a radicalement changé une fois que les souris ont récupéré et qu'elles ont été observées pendant six semaines après l'infection. Lorsque les chercheurs ont examiné le cerveau des survivantes, ils ont découvert que les souris porteuses de la mutation hyperactive avaient subi des changements chimiques silencieux que les autres souris n'avaient pas subis. Chez ces animaux spécifiques, le cerveau présentait une augmentation significative du stress oxydatif, un état où des molécules nocives s'accumulent et peuvent endommager les cellules. Plus notablement, les cerveaux contenaient des niveaux plus élevés de deux protéines spécifiques qui sont des signatures de la maladie de Parkinson : une forme d'alpha-synucléine et une forme de protéine tau qui avait été chimiquement altérée. Ces protéines altérées sont connues pour s'agglutiner dans le cerveau des personnes atteintes de Parkinson, perturbant la fonction cellulaire. Les souris ayant des gènes normaux, même après avoir survécu à la même infection pulmonaire sévère, ne présentaient pas ces mêmes changements chimiques dans leur cerveau.
Les chercheurs ont également examiné une version des souris où la protéine LRRK2 était complètement inactive. Dans ces animaux, l'infection n'a pas entraîné la même hausse du stress oxydatif observée chez les souris de type sauvage, suggérant que le niveau d'activité de la protéine joue un rôle crucial dans la façon dont le cerveau réagit aux infections périphériques. L'étude suggère que bien que le virus de la grippe reste dans les poumons, la réaction intense du corps à celui-ci peut envoyer des signaux au cerveau qui déclenchent ces changements chimiques endommagants, mais seulement chez les individus qui portent déjà le facteur de risque génétique spécifique. Cela fournit une explication plausible à la raison pour laquelle certaines personnes porteuses de la mutation LRRK2 développent la maladie de Parkinson tandis que d'autres non ; elles peuvent avoir besoin d'un choc environnemental spécifique, comme une infection respiratoire sévère, pour déverrouiller la maladie. Les conclusions ne prouvent pas que la grippe cause la maladie de Parkinson chez l'humain, mais elles offrent un mécanisme clair et concret montrant comment une infection pulmonaire peut laisser une marque durable et dommageable sur le cerveau en présence d'une vulnérabilité génétique spécifique.
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